X 连锁少汗性外胚层发育不良（XLHED）女性携带者对产前治疗的态度及妊娠决策研究：开启罕见病产前治疗新征程

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Attitudes of female carriers of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia towards prenatal treatment and their decisions during a pregnancy with a male fetus

为了解 X 连锁少汗性外胚层发育不良（XLHED）女性携带者对产前治疗和胎儿超声筛查的态度，研究人员分析了早期和近期的调查及潜在试验参与者的实际决策。结果显示，多数女性携带者对超声筛查和产前治疗持积极态度，该研究为产前咨询带来新视角。

　　在人类遗传疾病的研究领域中，有一种罕见的 X 连锁少汗性外胚层发育不良（XLHED）疾病，如同隐藏在基因密码中的 “恶魔”，困扰着无数家庭。XLHED 是由于信号蛋白外胚层发育蛋白 A1（EDA1）在胎儿发育期间缺乏所导致的。这一缺失使得患者先天性缺少外胚层的衍生物，像毛发、牙齿和汗腺都受影响 。想象一下，在炎炎夏日，别人能通过出汗来调节体温，而 XLHED 患者却因汗腺缺失，面临着危险的过热风险，甚至在剧烈运动、发热生病时，这种状况会严重威胁他们的健康，给日常生活带来诸多不便和痛苦。

长期以来，针对 XLHED 一直缺乏有效的治疗手段，这也让许多家庭在生育问题上陷入两难。对于有生育意愿的女性 XLHED 携带者来说，她们既渴望拥有自己的孩子，又担心孩子会遗传这种疾病，生活在痛苦之中 。随着医学的发展，一种新的思路出现了：在胎儿发育期间，通过短期的蛋白替代疗法，或许能为这些未出生的孩子带来希望。但这一疗法尚处于临床试验阶段，能否被患者接受，还需要深入了解女性携带者的态度和她们在孕期的决策。

在这样的背景下，来自德国埃尔朗根大学医院等多个机构的研究人员（第一作者 Holm Schneider 来自德国埃尔朗根大学医院的外胚层发育异常中心），开展了一项意义重大的研究。他们致力于探究女性 XLHED 携带者对这种新型产前治疗方法以及基于超声的胎儿检测的看法。该研究成果发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》上，为这一领域带来了新的曙光。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：

1. 问卷调查：分别在 2011 年和 2023 年开展了两项调查。2011 年，对 167 名女性 XLHED 携带者进行了自我管理式调查（X-CORS）；2023 年，72 名 18 - 45 岁的女性 XLHED 携带者完成了类似的在线问卷，以此了解她们对生育、遗传检测和潜在治疗的决策。
2. 产前超声检查：参与 EDELIFE 试验的孕妇接受了多次胎儿牙胚发育的超声评估。经验丰富的超声医师在胎儿 20 - 24 周时，使用标准高端设备进行检查，通过观察胎儿上颌骨和下颌骨的牙胚数量来辅助诊断 XLHED 。
3. 临床试验：EDELIFE 试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04980638）是一项前瞻性、开放标签、基因型匹配对照的多中心临床试验，旨在研究羊膜腔内注射 ER004 作为 XLHED 男性胎儿产前治疗的有效性和安全性 。

下面来详细看看研究结果：

1. 问卷调查结果：2011 年的调查表明，多数携带 EDA 突变的女性将 XLHED 视为生育的障碍。约三分之一的女性决定不生育，还有三分之一表示会通过侵入性基因检测监测孕期，部分女性甚至会根据检测结果考虑终止妊娠。但如果有针对患病男孩的产前治疗临床试验，大部分受访者表示愿意参与。2023 年的调查结果与之相似，不过表示 XLHED 会影响生育决策以及有终止妊娠史的女性比例有所下降 ，并且在参与当前临床试验的意愿上，17% 的女性表示有一定可能性，63% 的女性表示非常愿意，其中有患病儿子的女性参与意愿最强。
2. EDELIFE 试验中孕妇的决策：在筛查参与 EDELIFE 试验的 33 名怀有男性胎儿的 XLHED 携带者中，总体上 52% 的女性更倾向于采用非侵入性超声诊断胎儿 XLHED，48% 的女性选择侵入性检测 。截至 2024 年 6 月，共确定了 15 名患病胎儿，其中 1 名流产，1 名终止妊娠，1 名母亲因距离研究地点太远而拒绝参与试验，12 名胎儿接受了宫内治疗，其中 3 例因新冠疫情期间旅行限制在临床试验之外进行治疗 。

研究结论和讨论部分指出，ER004 作为一种正在研发的用于宫内治疗遗传疾病的药物，受到了女性 XLHED 携带者的高度认可。随着人们对 XLHED 产前治疗认知的增加，越来越少的女性将 XLHED 视为生育的障碍，也减少了因 XLHED 而进行的流产和侵入性检测 。同时，牙胚超声检查虽被多数女性携带者所青睐，但也存在诊断不确定性，在某些情况下仍需羊膜穿刺术和胎儿细胞基因检测来明确诊断 。不过，超声牙胚评估有其独特优势，如果超声专家经过适当培训，有望在常规胎儿器官筛查中更早发现需要治疗的胎儿 。此外，EDELIFE 试验若成功，不仅能为 XLHED 患者带来希望，还可能推动其他先天性疾病胎儿治疗的临床发展 。

这项研究意义非凡，它为罕见病的产前治疗和咨询提供了重要依据。让我们看到了攻克 XLHED 这类罕见病的曙光，也为未来更多罕见病的治疗指明了方向，激励着科研人员不断探索，为患者带来更多希望。