甲基丙二酸血症患者有毒有机酸波动与神经发育的关联研究：解锁罕见病治疗新方向

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Correlation between toxic organic acid fluctuations and neurodevelopment in patients with methylmalonic acidemia

为探究甲基丙二酸血症（MMA）患者有毒代谢物波动对神经发育的影响，研究人员对 20 例 MMA 患者进行研究。结果显示，B12-NR 型患者神经发育更差，有毒代谢物波动频率与发育及智商分数呈负相关。该研究为改善 MMA 患者神经发育结局提供了方向。

　　甲基丙二酸血症（MMA）是一种极为罕见的常染色体隐性遗传病，就像隐藏在人体代谢系统中的 “定时炸弹”。患者体内由于甲基丙二酰辅酶 A 变位酶缺乏，导致有害代谢物大量堆积，这些 “捣乱分子” 肆意破坏身体的多个系统，尤其是对神经细胞的攻击，严重阻碍了患者的神经发育。在 MMA 患者中，有毒代谢物的波动现象十分常见，可它们对神经发育的具体影响却像一团迷雾，始终没有被彻底揭开。为了驱散这团迷雾，给 MMA 患者带来新的希望，来自台北荣民总医院等机构的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。

研究人员精心挑选了 20 例 MMA 患者，其中 14 例为维生素 B₁₂非响应（B12-NR）型，6 例为维生素 B₁₂响应（B12-R）型。他们如同细心的侦探，对患者的多种参数展开了全面侦查，包括甲基丙二酸（MA）、甲基柠檬酸（MCA）、丙酰肉碱（C3）、乙酰肉碱（C2）、氨、甘氨酸和乳酸等。不仅如此，研究人员还运用了认知功能测试和磁共振波谱（MRS）脑成像技术，从不同角度深入探究患者的神经发育状况。

研究人员在研究过程中使用了多种关键技术方法。他们首先建立了患者样本队列，根据患者对维生素 B₁₂的治疗反应进行分组。在检测方面，通过对血清或尿液中各种生物标志物浓度的测定，来分析患者的生化指标情况。利用认知功能测试，依据患者年龄选择合适的量表评估其认知能力。借助磁共振波谱（MRS）技术，对患者大脑进行扫描，检测大脑代谢的异常情况。

研究结果令人瞩目。在患者基本情况方面，20 例患者中男女比例为 9:11，平均年龄 6.8±5.6 岁。B12-NR 型患者中有 8 例接受了肝移植。在神经认知方面，B12-R 型患者在认知、运动、语言和社交情感等方面的发育表现明显优于 B12-NR 型患者。例如，在 Bayley-III 筛查测试中，B12-R 型患者的认知功能百分位排名（PR）值更高；在韦氏智力量表测试中，B12-R 型患者的全量表智商（FSIQ）、言语智商和操作智商得分也更高。

脑成像结果显示，B12-NR 型患者的大脑存在明显异常，11 例患者出现中枢神经系统脱髓鞘现象，而 B12-R 型患者的大脑 MRS 结果则全部正常。这表明 B12-NR 型患者的大脑受到了更严重的损伤。

在生化指标对比上，B12-NR 型患者的 MA、MCA、C3 水平明显高于 B12-R 型患者，但氨、乳酸、C3/C2 和甘氨酸水平在两组间没有显著差异。进一步分析发现，B12-NR 型患者有毒有机酸的波动频率更高，幅度更大。

研究还发现，有毒代谢物波动频率与神经认知结果之间存在着紧密的联系。MA、C3 和 C3/C2 的广泛波动频率与患者的认知、运动、语言和社交情感 PR 值以及 Bayley-III 筛查测试的综合得分呈显著负相关。这意味着，有毒代谢物波动越频繁，患者的神经发育状况就越差。

综合研究结论和讨论部分，此次研究意义重大。它清晰地揭示了 MMA 不同亚型患者的神经发育差异，B12-R 型患者在接受羟基钴胺治疗后，有机酸中毒水平更低，波动频率也更低，神经认知结果更好，大脑成像表现更优；而 B12-NR 型患者则面临着更多挑战，有机酸中毒水平高，波动频繁，大脑脱髓鞘，神经认知发育较差。并且，研究首次证实了有毒代谢物波动频率与神经发育结果之间的负相关关系。这一发现为 MMA 的治疗开辟了新的方向，强调了针对有机酸中毒波动进行精准治疗的重要性，有望为未来改善 MMA 患者的神经发育结局提供有力的理论依据和实践指导，让更多 MMA 患者能够走向更美好的生活。