循环单核细胞成熟与激活状态改变促进其在肺动脉高压中的肺血管招募：BMPR2-CD14-STAT1轴的作用机制

编辑推荐：斯坦福大学团队通过单细胞RNA测序揭示肺动脉高压(PAH)患者单核细胞存在CD14low/STAT1high异常表型，发现BMPR2缺陷通过干扰CD14表达导致单核细胞成熟轨迹偏移，并证实突变单核细胞通过ICAM1-CDHS介导增强内皮粘附与迁移，为靶向单核细胞异常的治疗策略提供新依据。

　　肺动脉高压(PAH)是一种以肺血管进行性闭塞和右心衰竭为特征的致命性疾病，其发病机制中慢性炎症和免疫异常扮演关键角色。尽管已知骨髓来源的单核细胞在PAH肺血管病变中大量浸润，但这些循环单核细胞是否存在内在功能异常仍不清楚。更引人深思的是，作为PAH最常见遗传因素的骨形态发生蛋白受体2(BMPR2)突变，如何影响单核细胞生物学特性尚属空白。这些科学问题的解答，不仅关乎PAH发病机制的完整拼图，更可能为开发新型免疫调节疗法提供突破口。

斯坦福大学医学院Rebecca L. Harper、Marlene Rabinovitch团队联合美国国立卫生研究院等机构，在《Respiratory Research》发表研究，通过整合单细胞转录组学、基因编辑模型和患者来源的诱导多能干细胞(iPSC)技术，系统揭示了PAH单核细胞的分子特征及其与BMPR2的调控关系。研究团队首先对6例特发性PAH(IPAH)患者和6例健康对照的外周血单核细胞(PBMC)进行单细胞RNA测序(scRNAseq)，结合流式细胞术验证发现异常表型；随后通过THP-1细胞系siRNA敲低、BMPR2突变患者iPSC分化的单核细胞(iMono)以及条件性基因敲除小鼠模型，阐明BMPR2-CD14-STAT1调控轴的功能意义；最后利用iPSC衍生的内皮细胞(iEC)共培养体系解析单核细胞-内皮相互作用机制。

异常成熟轨迹与双重命运：scRNAseq分析显示IPAH单核细胞呈现两种分化命运：一类因CD14表达降低导致经典单核细胞过早凋亡，表现为FOS/JUNB/DUSP1等存活信号下调；另一类逃逸死亡的细胞则表现出STAT1-PPDPF-HLA-B特征性干扰素(IFN)信号持续激活，这种"干扰素病"样状态伴随整个成熟过程。轨迹分析直观显示IPAH单核细胞分支节点减少而终端增多，揭示其成熟程序紊乱。

CD14^low单核细胞的死亡倾向：流式分析证实IPAH患者外周血中CD14⁺CD16^-经典单核细胞比例显著降低，同时出现异常CD14^-CD16^-双阴性群体。离体培养实验显示，IPAH经典单核细胞自发凋亡率达81.2%（对照组52.7%），且对GM-CSF/m-CSF/LPS的存活救援作用不敏感，这与CD14膜蛋白丢失引发的死亡通路激活一致。

BMPR2-CD14-STAT1调控轴：在机制层面，研究发现IPAH单核细胞中BMPR2与CD14表达呈正相关。THP-1细胞中BMPR2敲低可重现CD14下调及STAT1-IFN通路激活。更引人注目的是，从BMPR2突变HPAH患者iPSC分化的iMono同样显示CD14表达缺陷和STAT1上调，而单核细胞特异性Bmpr2敲除小鼠(MON-Bmpr2^-/-)的循环单核细胞中Ly6c（小鼠CD14同源物）表达显著降低。缺氧暴露后，这些突变单核细胞在肺血管周围的招募明显增强。

功能获得性表型：共培养实验揭示，HPAH iMono无论与正常或突变iEC共培养，均表现出更强的ICAM1介导的粘附能力和VE-cadherin(CDH5)依赖的跨内皮迁移能力。这种自主性功能获得表型说明BMPR2突变单核细胞具有"高侵袭性"本质，可能独立于内皮基因型驱动血管病变。

该研究首次系统描绘了PAH单核细胞的分子图谱，确立BMPR2-CD14-STAT1轴作为连接遗传缺陷与免疫异常的核心机制。临床转化方面，发现循环单核细胞CD14表达水平可能作为PAH疾病活动度的生物标志物，而针对STAT1-IFN通路的干预或可成为新型治疗靶点。理论创新上，研究突破传统"血管中心论"，提出"单核细胞自主缺陷"在PAH发病中的重要作用，为理解疾病异质性提供新视角。技术层面，整合iPSC疾病模型与单细胞组学的策略，为研究其他遗传性血管疾病树立了方法论典范。