《Respiratory Research》：The prevalence of pathogenic variants in the BMPR2 gene in patients with the idiopathic pulmonary arterial hypertension in the Russian population: sequencing data and meta-analysis
编辑推荐：
为探究俄罗斯特发性肺动脉高压（IPAH）患者相关基因致病性变异情况，研究人员对 105 例患者进行全基因组测序，并开展荟萃分析。结果发现 10.48% 患者携带 BMPR2基因致病性或可能致病性变异，且该频率与全球平均无显著差异，为 IPAH 遗传研究提供了俄罗斯人群数据。
在医学领域，肺动脉高压（PH）就像隐藏在人体血管系统中的 “定时炸弹”，严重威胁着人们的健康。其中，特发性肺动脉高压（Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension，IPAH）作为一种罕见且严重的类型，更是让患者和医生们头疼不已。IPAH 的发病常常悄无声息，它以肺血管阻力增加、右心室肥厚，最终导致右心衰竭为特征，极大地降低了患者的生活质量，缩短了患者的寿命。
目前，已知 IPAH 的发生与基因密切相关，尤其是骨形态发生蛋白受体 2（Bone Morphogenetic Protein Receptor Type-2，BMPR2）基因的突变。然而，不同研究中 BMPR2基因致病性变异的频率差异很大，从 8% 到 52% 不等。这种差异可能源于研究人群的不同、评估方法的差异以及地域和种族因素的影响。更重要的是，此前从未有针对俄罗斯人群 IPAH 患者的基因检测报道，也没有系统研究评估该人群中致病性变异的频率。
为了填补这一空白，来自俄罗斯的研究人员开展了一项重要研究。他们的研究成果发表在《Respiratory Research》上，为我们深入了解 IPAH 的遗传机制带来了新的曙光。
研究人员为开展此项研究，采用了多种关键技术方法。首先，他们建立了包含 105 例 IPAH 患者（23 名男性和 82 名女性）的研究队列，这些患者均来自俄罗斯莫斯科的 PH 护理中心。接着，运用磁珠吸附法提取患者的基因组 DNA，随后使用基于酶切的无 PCR 建库方法制备基因组文库，借助 DNBSEQ-T7（PE150）测序仪进行测序。在数据分析阶段，利用 Trimmomatic、bwa、GATK、DeepVariant 等工具进行变异检测和注释，还通过 InterVar 软件依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准重新评估变异致病性，并运用 MOOSE 指南进行荟萃分析 。
下面来看具体的研究结果：
- 俄罗斯 IPAH/HPAH 患者中发现的致病性和可能致病性变异：在 105 例患者中，研究人员基于 ACMG 标准在 BMPR2基因中鉴定出 9 个单核苷酸变异（Single Nucleotide Variants，SNVs）和 1 个结构缺失为致病性或可能致病性变异，且均为杂合变异。同时，在其他基因（TBX4、ATP13A3和 AQP1）中也发现了 4 个 P/LP 变异。携带这些变异的患者心脏输出量更低、心脏指数更低、肺血管阻力更高。
- 利用 ACMG 标准和 InterVar 软件重新评估 BMPR2基因致病性：研究人员重新评估了已发表的 BMPR2基因变异的致病性。结果显示，许多之前被定义为致病性的变异被重新分类，重新评估后 P/LP 变异的数量从 394 个（59%）增加到 445 个（67%）。
- IPAH/HPAH 患者中 BMPR2基因致病性变异流行率的荟萃分析：荟萃分析纳入了 24 项研究和俄罗斯人群的 105 例患者数据，共涉及 3124 例 IPAH/HPAH 患者。结果表明，俄罗斯人群中 BMPR2基因致病性或可能致病性变异的频率为 10.48%，虽低于荟萃分析的总体平均频率 17.75%，但差异无统计学意义（p=0.062） 。
综合研究结论和讨论部分，该研究首次报道了俄罗斯人群中 IPAH/HPAH 相关基因的 P/LP 变异情况。研究发现俄罗斯人群中 BMPR2基因致病性变异的频率与全球平均水平无显著差异，这一结果为 IPAH 的遗传研究提供了重要的俄罗斯人群数据。同时，研究还强调了定期重新评估已发表变异致病性的重要性，因为近一半的 BMPR2基因 IPAH 致病性变异被重新分类为可能致病性或意义不明的变异。此外，研究中发现的新变异也为进一步探究 IPAH 的发病机制提供了新的线索。总体而言，这项研究为 IPAH 的遗传诊断、咨询以及未来的精准治疗奠定了坚实的基础，具有重要的临床意义和科学价值。
