基底膜相关调控因子模型预测食管癌预后及体外验证研究

本期推荐：研究人员针对食管癌(ESCA)预后预测难题，通过分析152例临床样本，构建了基于LAMC2、GPC2等6个基底膜相关基因(BMRGs)的预后模型，结合免疫微环境分析和KYSE-150细胞实验，揭示了BMRGs在肿瘤迁移中的双向调控作用，为ESCA精准治疗提供新靶点。该研究发表于《BMC Cancer》，创新性地将生物信息学与功能实验相结合，推动ESCA个体化诊疗发展。

　　

食管癌是全球范围内高发的恶性肿瘤，尤其在中国呈现显著的地域聚集性。据统计，85%的食管癌病例属于鳞状细胞癌(ESCC)，其五年生存率长期徘徊在20%左右。尽管手术和药物治疗取得进展，但预后改善仍面临瓶颈。这一困境的核心在于缺乏可靠的预后生物标志物，以及对于肿瘤转移机制的理解不足。基底膜(BM)作为上皮细胞下的特殊细胞外基质(ECM)，由层粘连蛋白、胶原蛋白等构成，不仅是物理屏障，更通过调控细胞分化、迁移等过程参与癌症进展。近年研究发现，基底膜相关基因(BMRGs)在多种癌症中异常表达，但其在ESCA中的系统研究仍属空白。

针对这一科学问题，广州医科大学附属番禺中心医院联合广东医科大学药学院的研究团队开展了一项多学科交叉研究。通过整合生物信息学分析与实验验证，首次建立了ESCA特异的BMRGs预后模型，并深入探索了相关分子机制。该成果发表于《BMC Cancer》期刊，为ESCA的精准诊疗提供了新思路。

研究采用152例ESCA组织与11例正常组织的转录组数据，通过差异表达分析筛选出92个差异表达的BMRGs。运用LASSO回归和Cox分析最终确定6个关键基因(LAMC2、GPC2、AGRN、ITGA3、LAMA3和LOXL4)构建预后模型。技术路线涵盖临床样本队列分析、免疫细胞浸润(CIBERSORT算法)、肿瘤突变负荷(TMB)评估、药物敏感性预测(GDSC数据库)以及KYSE-150细胞系的基因敲除实验(siRNA转染)，结合qPCR、CCK-8、划痕实验和Transwell等多维度验证。

研究结果部分，首先通过"Selection of BMRGs"证实92个BMRGs在ESCA中显著差异表达。在"Construction of the prognostic signature"中建立的六基因模型，风险评分公式为：Riskscore = Exp_LAMC2×0.231 + Exp_GPC2×(-0.940) + Exp_AGRN×(-0.060) + Exp_ITGA3×(-0.223) + Exp_LAMA3×(-0.344) + Exp_LOXL4×(-0.161)。该模型在训练集、测试集和整体队列中均显示高风险组患者生存期显著缩短(P<0.05)。"Immune Infiltration Analysis"揭示高风险组调节性T细胞(Tregs)和中性粒细胞浸润增加，而低风险组以M0巨噬细胞为主，且CD40LG等免疫检查点基因表达差异显著。

"Functional enrichment analyses"显示BMRGs主要富集于PI3K-Akt信号通路和ECM-受体相互作用通路，这与肿瘤代谢重编程和转移密切相关。值得注意的是，"Drug sensitivity analysis"发现高风险组对紫杉醇、MG-132更敏感，而低风险组对奥沙利铂响应更好，为临床用药选择提供了参考。

实验验证部分，"IHC assay"证实6个标志蛋白在肿瘤组织中表达显著升高。细胞功能实验显示：LAMC2敲除抑制细胞迁移，而其他五个基因敲除反而促进迁移；GPC2、ITGA3和LAMA3敲除还显著增强细胞增殖能力。这种双向调控效应提示BMRGs在ESCA中可能通过复杂网络发挥作用，如LAMC2通过PI3K-AKT-mTOR通路影响自噬，而AGRN可能调控Wnt/β-catenin通路。

该研究的创新性在于首次系统阐明BMRGs在ESCA预后预测中的价值，并揭示其功能异质性。所构建的列线图模型将分子标志物与临床参数整合，AUC达0.75以上，显著优于传统TNM分期。发现的免疫微环境特征为免疫治疗策略优化提供了依据，如针对高Tregs浸润患者可考虑联合免疫检查点抑制剂。实验验证部分不仅确认了生物标志物的临床相关性，更发现了BMRGs对细胞迁移的"双刃剑"效应，这为理解ESCA转移机制开辟了新视角。

研究的临床意义体现在三方面：一是六基因检测panel可纳入ESCA常规病理检查，实现预后分层；二是根据风险分组指导化疗药物选择；三是LOXL4等基因作为潜在治疗靶点值得进一步开发。局限性在于样本量偏小，且需在更多族裔人群中验证模型的普适性。未来研究可探索BMRGs调控表观遗传修饰的具体机制，以及如何通过靶向BM重塑增强现有疗法的效果。

这项研究成功搭建了基础研究与临床转化的桥梁，其多组学整合的研究范式也可推广至其他癌症类型。随着对肿瘤微环境认识的深入，针对ECM的靶向治疗可能成为突破肿瘤异质性和耐药性的新策略，为改善ESCA患者预后带来希望。