机器学习与实验验证揭示新型降脂药物候选物：为血脂异常治疗带来新曙光

《Acta Pharmacologica Sinica》：Integration of machine learning and experimental validation reveals new lipid-lowering drug candidates

为解决现有降脂药物存在的患者耐受性差、敏感性降低等问题，研究人员开展了通过机器学习探索非降脂药物降脂潜力的研究。结果发现多种有降脂潜力的药物，这为降脂药物研发提供新方向，拓展了临床用药选择。

　　在当今社会，心血管疾病如同潜伏在暗处的 “健康杀手”，严重威胁着人们的生命健康。而高血脂症，作为心血管疾病的主要危险因素之一，其发病率呈逐年上升趋势，尤其是在年轻人群中，这一现象愈发明显。目前，临床常用的降脂药物，如他汀类、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9 抑制剂等，虽然在降低血脂、预防心血管疾病方面取得了一定成效，但也面临着诸多挑战。部分患者对这些药物耐受性差，容易出现肌肉症状、肝功能异常等不良反应；还有些患者对药物敏感性降低，即便接受最大剂量的他汀治疗，也难以达到理想的降脂效果。

为了攻克这些难题，寻找更有效的降脂治疗策略，南方医科大学珠江医院等机构的研究人员开展了一项极具创新性的研究。他们通过整合机器学习技术与多层面的实验验证方法，系统地探索非降脂药物的降脂潜力。该研究成果发表在《Acta Pharmacologica Sinica》上，为降脂药物的研发开辟了新的道路，具有重要的意义。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先，从多个权威指南和大量文献中收集药物数据，构建包含 176 种降脂药物和 3254 种非降脂药物的数据集。接着，利用 RDKit 工具从药物的 SMILES 编码中提取分子描述符信息，作为机器学习模型的输入特征。然后，通过结合相关性分析和 LASSO 回归的两步特征选择过程，优化机器学习模型。最后，采用回顾性临床数据分析、动物实验、分子对接和分子动力学模拟等多种手段，对模型预测结果进行全面验证。

研究结果如下：

1. 基于机器学习的降脂药物候选物识别：研究人员评估了 68 种机器学习模型预测药物降脂潜力的能力，发现 Lasso + Ridge 模型、Lasso + Enet 模型等表现优异。基于 AUC 值筛选出的前 10 个模型分析显示，29 种 FDA 批准但无降脂适应症的药物被识别为具有降脂潜力。
2. 通过回顾性临床数据分析验证潜在降脂药物：对接受模型预测药物治疗患者的血脂谱进行回顾性分析，发现阿加曲班（Argatroban）、左甲状腺素（Levoxyl）、奥司他韦（Oseltamivir）和硫胺素（Thiamine）这 4 种药物能显著调节患者血脂参数。其中，阿加曲班对降低 LDL、TC 和 TG 水平效果最为显著。
3. 综合小鼠研究验证潜在降脂药物效果：在小鼠体内实验中，多种药物对 TG、TC、HDL 和 LDL 这 4 种关键血脂指标有显著调节作用。如左甲状腺素和磺胺苯吡唑可显著降低 TG 水平；阿加曲班和普罗麦格（Promega）能降低 TC 水平；索拉非尼（Sorafenib）、普拉睾酮（Prasterone）等 6 种药物对升高 HDL 水平效果明显，但部分药物会使 LDL 水平升高。
4. 分子对接分析揭示降脂药物作用的潜在靶点：对在动物实验和临床回顾研究中表现出降脂效果的 7 种药物与 12 种脂质代谢关键靶蛋白进行分子对接分析。结果表明，多种药物与靶蛋白具有较强的结合亲和力，如阿加曲班与凝血因子 X（FX）、普罗麦格与微粒体甘油三酯转运蛋白大亚基（MTP）等，这揭示了药物潜在的降脂机制。
5. 通过分子动力学模拟深入探索药物 - 蛋白结合模式：对索拉非尼、磺胺苯吡唑等 5 种药物与相应靶蛋白的复合物进行分子动力学模拟。结果显示，除磺胺苯吡唑 - HTR2C 复合物外，其他复合物结构稳定性较高。同时，分析了复合物的 RMSD、RMSF、Rg、SASA 等参数以及自由能分解，进一步揭示了药物与靶蛋白的结合特性和相互作用机制。

在研究结论和讨论部分，研究人员成功发现了一系列具有潜在降脂作用的非传统药物，并通过多种实验验证了其降脂功效，同时深入探究了它们与脂质代谢相关靶点的结合能力和相互作用特征，为阐明其作用机制提供了理论依据。这些发现不仅为高血脂症患者提供了新的治疗选择，还为开发多靶点降脂药物提供了新思路。此外，该研究采用的综合研究方法，将机器学习与实验验证相结合，为药物重定位研究树立了新的典范，有望推动其他治疗领域的药物研发。然而，研究也存在一定的局限性，如回顾性分析可能受未知混杂因素影响，对于弱结合亲和力的药物 - 靶点对，其作用机制还需进一步研究等。未来，还需要开展大规模、多中心的随机对照临床试验，以更全面地评估这些候选药物的降脂疗效和长期安全性。总之，这项研究在降脂药物研发领域迈出了重要一步，为改善高血脂症患者的治疗现状带来了新的希望。