AHSA1-HSP90AA1复合物通过稳定IFI6和TGFB1促进EGFR突变肺腺癌线粒体稳态及EMT从而介导奥希替尼耐药

编辑推荐：针对EGFR突变肺腺癌患者奥希替尼(Osimertinib)耐药难题，南京医科大学团队揭示了AHSA1-HSP90AA1复合物通过稳定IFI6（抑制凋亡）和TGFB1（促EMT）的双重机制，激活Akt磷酸化并维持线粒体功能，从而驱动耐药性。该研究为克服原发性TKI耐药提供了新靶点，发表于《Cell Death and Disease》，具有重要转化价值。

　　

EGFR突变肺腺癌(LUAD)患者虽能从酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)如奥希替尼中获益，但耐药性仍是临床重大挑战。现有研究多聚焦于EGFR靶点突变或旁路激活，而细胞应激响应机制在耐药中的作用尚未充分阐明。尤其值得注意的是，HSP90AA1作为分子伴侣虽被广泛研究，但其抑制剂因毒性大未能临床应用，提示需探索更精准的下游靶点。

南京医科大学的研究团队通过分析TCGA-LUAD数据发现，AHSA1（HSP90AA1的激活因子）在EGFR突变患者中高表达且与不良预后相关。进一步实验揭示，AHSA1与HSP90AA1形成复合物，通过稳定干扰素诱导蛋白IFI6和转化生长因子TGFB1，分别调控线粒体功能和上皮间质转化(EMT)，从而协同促进奥希替尼耐药。该研究发表于《Cell Death and Disease》，为克服原发性耐药提供了新策略。

研究采用多组学技术结合功能实验：1）基于TCGA和患者队列的生物信息学分析；2）构建AHSA1过表达/敲除的EGFR突变细胞系，通过CCK-8、流式细胞术（检测凋亡、细胞周期）和线粒体膜电位探针评估耐药性；3）免疫共沉淀(CO-IP)和泛素化实验验证蛋白互作；4）尾静脉转移模型和皮下移植瘤模型验证体内表型；5）转录组测序及GSVA通路富集分析。

AHSA1缓解奥希替尼诱导的细胞应激
EGFR突变LUAD中，AHSA1与HSP90AA1、AKT1表达正相关，且耐药患者组织AHSA1表达更高。敲低AHSA1显著增强奥希替尼对细胞增殖的抑制，而过表达则促进耐药。

AHSA1抑制凋亡并维持线粒体功能
AHSA1过表达降低CASP3/7活化及钙离子内流，维持线粒体膜电位，同时通过上调Bcl2/Bcl-xl、抑制BAX/CYCS释放阻断凋亡。此外，AHSA1促进CDK4/Cyclin D1表达，缓解G1期阻滞。

AHSA1-HSP90AA1复合物稳定IFI6和TGFB1
CO-IP证实AHSA1-HSP90AA1直接结合IFI6和TGFB1，减少其泛素化降解。IFI6通过激活Akt磷酸化增强细胞存活，而TGFB1驱动EMT（β-catenin/Snail上调，E-cadherin下调），协同促进侵袭转移。

靶向IFI6逆转体内耐药
皮下移植瘤模型中，IFI6过表达使肿瘤对奥希替尼不敏感，而HSP90抑制剂AUY922或IFI6敲除可显著抑制耐药肿瘤生长。

该研究首次阐明AHSA1-HSP90AA1-IFI6/TGFB1轴在奥希替尼耐药中的核心作用：IFI6维持线粒体稳态和抗凋亡信号，TGFB1促进EMT及转移。相较于广谱HSP90抑制剂，靶向IFI6或TGFB1可能更具临床可行性。局限性在于患者异质性未充分探讨，未来需扩大队列验证。研究为EGFR突变LUAD的精准治疗提供了新靶点，并提示联合抑制EMT和凋亡通路可能是克服耐药的有效策略。