NDP52GE变体：对抗阿尔茨海默病的新希望 —— 高效清除磷酸化 TAU 的关键因子

《Cell Death & Disease》：A variant of the autophagic receptor NDP52 counteracts phospho-TAU accumulation and emerges as a protective factor for Alzheimer’s disease

为解决阿尔茨海默病（AD）治疗难题，研究人员开展 NDP52 变体对 AD 影响的研究。发现 NDP52GE变体比野生型 NDP52WT更能通过自噬减少病理性 TAU 积累，是 AD 的保护因子，为 AD 治疗提供新靶点。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。

　　

在老龄化社会不断发展的当下，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）成为了全球健康领域的一大挑战。这种疾病是最常见的进行性神经退行性疾病，影响着全球众多老年人的生活质量。在 AD 患者的大脑中，淀粉样 β（amyloid-β，Aβ）斑块和 TAU 神经原纤维缠结是其主要病理特征，它们与突触和神经元的丧失密切相关，最终导致患者出现痴呆症状。然而，到目前为止，仍然没有有效的疾病修饰疗法能够阻止或逆转 AD 的进展，这促使科研人员不断探索新的治疗靶点和策略。

越来越多的证据表明，TAU 病理与痴呆程度的相关性比 Aβ 沉积更强。TAU 蛋白发生错误定位、寡聚化、溶解度改变以及聚集形成细丝和神经原纤维缠结，而早期 TAU 病理阶段，尤其是 TAU 蛋白的过度磷酸化，似乎与神经元毒性的关联更为紧密。因此，清除早期病理性 TAU 物种，特别是过度磷酸化的 TAU（phospho-TAU，pTAU），成为了一个极具潜力的治疗策略。

来自意大利圣卢西亚基金会（IRCCS Fondazione Santa Lucia）、意大利国家研究委员会（Institute of Molecular Biology and Pathology，IBPM）等多个研究机构的研究人员，针对这一问题展开了深入研究。他们发现了 NDP52（Nuclear Dot Protein 52，也称为 CALCOCO2）的一种变体 NDP52^GE（c.491G>A，rs550510，p.G140E），并对其在 AD 中的作用进行了全面探究。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。

研究人员在实验过程中运用了多种关键技术方法。他们使用了细胞系实验，包括人神经母细胞瘤 SH-SY5Y 细胞系和人 SH-SY5Y P301S-TAU 诱导细胞系；还构建了果蝇（Drosophila melanogaster）模型来模拟 AD 病理过程；同时进行了遗传分析，对 434 例 AD 患者和 1000 名健康对照者的样本队列进行研究，以此来探究 NDP52^GE变体与 AD 之间的关联。

研究结果如下：

1. NDP52^GE在细胞系中与 LC3C 的结合效率更高：研究人员在人神经母细胞瘤 SH-SY5Y 细胞系中对比了 NDP52^GE和 NDP52^WT与 LC3C 的结合能力。通过共免疫沉淀实验和免疫荧光分析发现，NDP52^GE与 LC3C 的结合效率明显高于 NDP52^WT，且这种增强的结合亲和力严格依赖于 NDP52 的 cLIR（非规范 LC3 相互作用区域）基序。

2. NDP52^GE在神经元样细胞中能更好地延缓 pTAU 积累：利用冈田酸（okadaic acid，OkA）处理 SH-SY5Y 细胞来诱导 TAU 过度磷酸化，模拟 TAU 特异性病理的早期事件。结果显示，NDP52^GE过表达的细胞中，pTAU 积累速度比对照组更慢，且比 NDP52^WT更能有效延缓 pTAU 积累。通过原位邻近连接分析（PLA）实验表明，NDP52^GE和 NDP52^WT与 TAU 或其过度磷酸化形式的结合亲和力并无差异。

3. NDP52^GE更有效地促进病理性 P301S-TAU 的自噬降解：在 P301S 突变 TAU 诱导的 SH-SY5Y 细胞系中，研究发现 NDP52^GE比 NDP52^WT更能促进病理性 TAU 的降解。用自噬抑制剂 3 - 甲基腺嘌呤（3-Methyladenine，3-MA）处理细胞后，NDP52^GE和 NDP52^WT都无法降低 P301S-TAU 的水平，证实了 NDP52 蛋白是通过自噬过程介导 TAU 清除的。

4. NDP52^GE在果蝇体内模型中减轻 TAU 介导的毒性：研究人员构建了表达人 NDP52^WT或 NDP52^GE的转基因果蝇品系，并与表达 hTAU 的果蝇杂交。结果发现，NDP52^GE在果蝇眼中表达时，增加了 dAtg8 II/dAtg8 I 的比率，表明其可能促进了自噬体的形成。在多种表型实验中，如眼睛面积测量、攀爬实验和寿命测定，NDP52^GE都表现出比 NDP52^WT更显著的效果，能更好地减轻 hTAU 诱导的神经毒性，减少 TAU 和 pTAU 的蛋白水平。

5. NDP52^GE是 AD 的保护因子：通过对 434 例 AD 患者和 1000 名健康对照者的遗传关联病例对照分析，发现 NDP52^GE变体的 A 等位基因频率在 AD 组中低于对照组，且该变体与疾病的关联具有统计学意义，表明 NDP52^GE是 AD 的保护因子。

综合上述研究，NDP52^GE作为 NDP52 的一种变体，在对抗 AD 方面展现出了巨大的潜力。它能够通过自噬更有效地清除病理性 TAU，减轻神经毒性，并且在遗传层面上与降低 AD 易感性相关。这一研究为 AD 的治疗提供了全新的潜在靶点，有望推动开发基于 NDP52^GE的创新治疗方法，如基因治疗等。不过，目前仍有一些问题有待进一步研究，例如 NDP52^GE促进自噬的具体机制是否还涉及其他因素，其在神经元和神经胶质细胞中的作用是否存在差异，以及与线粒体功能的关系等。但无论如何，这项研究为 AD 治疗领域开辟了新的方向，为众多 AD 患者带来了新的希望。