STAT3/STAT5双重抑制：T-前淋巴细胞白血病治疗新策略的突破性发现

《Leukemia》：Dual STAT3/STAT5 inhibition as a novel treatment strategy in T-prolymphocytic leukemia

编辑推荐：T-前淋巴细胞白血病（T-PLL）因缺乏有效疗法导致患者生存率低下。科隆大学团队通过整合335例基因组数据，发现JAK/STAT通路持续激活是该病核心特征，并首次证实非PROTAC降解剂JPX-1244能选择性诱导STAT3/STAT5去磷酸化与降解，联合阿扎胞苷或维奈托克可协同抑制STAT5磷酸化，为临床转化提供新靶点组合。

　　在血液系统恶性肿瘤中，T-前淋巴细胞白血病（T-PLL）堪称"沉默的杀手"——这种侵袭性T细胞肿瘤发病率仅百万分之二，却以中位生存期不足3年的残酷现实困扰着医学界。传统化疗收效甚微，即便使用CD52单抗阿仑单抗（alemtuzumab）获得缓解，复发仍不可避免。更棘手的是，患者多为70岁以上老年人，仅少数能耐受异基因造血干细胞移植。这种治疗困境的背后，隐藏着对疾病驱动机制的认知空白。

科隆大学医学院Marco Herling团队与赫尔辛基大学等机构合作，在《Leukemia》发表的研究揭开了T-PLL的分子面纱。通过对335例患者进行迄今最大规模的基因组分析，发现52.4%病例存在JAK/STAT通路突变，其中JAK3和STAT5B突变各占16.3%。值得注意的是，即使无突变病例也显示STAT5持续磷酸化，暗示存在未知的激活机制。这种通路异常通过上调MYC、BCL2L1等促生存基因，构建了T-PLL细胞的"生命线"。

研究团队创新性地采用28种JPX系列非PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）小分子抑制剂进行筛选。这类化合物通过亲核芳香取代不可逆结合STAT蛋白半胱氨酸残基，实现特异性降解。其中先导化合物JPX-1244在36例原代T-PLL细胞中展现惊人选择性——平均LD₅₀（0.63μM）显著低于健康供体T细胞（1.29μM）。更令人振奋的是，其对复发难治病例同样有效，且能克服骨髓基质细胞提供的微环境保护作用。

机制研究发现，JPX-1244通过"双管齐下"发挥作用：8小时内抑制STAT3/STAT5磷酸化，24小时诱导蛋白降解。高响应组（LD₅₀<0.45μM）的STAT5降解程度显著优于低响应组，且与细胞毒性呈正相关。RNA测序揭示，JPX-1244处理后1,311个基因（8小时）和4,801个基因（24小时）表达改变，包括STAT5靶基因FGL2下调及凋亡相关基因HSPB1上调。有趣的是，JAK/STAT突变状态并不影响药物敏感性，但TOX、PAK6、SPINT1高表达与敏感性正相关。

为突破单药治疗局限，团队采用机器学习预测联合方案。在19种候选药物中，低甲基化剂阿扎胞苷（azacytidine）、克拉屈滨（cladribine）与BCL2抑制剂维奈托克（venetoclax）脱颖而出。三者与JPX-1244联用可协同降低STAT5磷酸化，甚至使低响应病例出现PARP和Caspase-3切割。特别值得注意的是，阿扎胞苷单药即能减少STAT5磷酸化，提示其可能通过表观遗传调控增强STAT降解剂疗效。

该研究首次系统证实STAT3/STAT5双重抑制在T-PLL中的治疗价值，突破传统JAK抑制剂的局限。非PROTAC降解剂的优势在于：避免PROTAC分子量大、透膜性差的缺点；同时阻断STAT3/STAT5可防止代偿性通路激活；且对突变型与野生型病例均有效。临床转化方面，JPX-1244已在小鼠模型中显示良好药代动力学特性，为后续临床试验奠定基础。

这项研究不仅为T-PLL提供新的治疗范式，更开创性地将基因组学、转录组学与高通量药物筛选相结合，建立从靶点发现到联合方案设计的完整研究链条。未来方向包括：探索TOX作为预测标志物的价值；优化JPX-1244给药方案；开展STAT降解剂与表观遗传药物的组合临床试验。正如研究者所言："在精准医学时代，即使是罕见肿瘤，也能通过深度分子解析找到治疗突破口。"