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为探究婴儿严重细支气管炎（bronchiolitis）与儿童期呼吸道疾病风险的潜在机制，研究人员开展了多民族队列的表观基因组关联研究。结果发现 61 个差异甲基化区域（DMRs）与哮喘发展相关，还明确了血浆 ST2（IL1RL1）的保护作用。该研究为哮喘病因研究提供新思路。
哮喘，一种常见的慢性炎症性气道疾病，长期困扰着全球众多患者，严重影响他们的生活质量。在儿童群体中，哮喘的发病情况尤为引人关注，尤其是那些有过严重细支气管炎病史的婴儿，他们在童年时期患呼吸道疾病的风险显著增加。然而，这背后的生物学机制却一直是个谜。为了揭开这层面纱，来自哈佛大学 T.H. Chan 公共卫生学院、麻省总医院等机构的研究人员展开了深入研究。这项研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们理解哮喘的发病机制带来了新的曙光。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，他们从多中心前瞻性队列研究（35th Multicenter Airway Research Collaboration，MARC - 35）中获取数据，该队列包含了大量婴儿的信息。其次，利用 Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip 对婴儿血液样本进行表观基因组范围的 DNA 甲基化（DNA methylation，DNAm）分析，以检测 DNAm 水平。再者，通过 Olink multiplex 平台测定血液样本中循环蛋白的水平。最后，运用孟德尔随机化（Mendelian randomization）等统计方法进行数据分析。
下面来看看具体的研究结果：
- 差异甲基化区域（DMRs）的鉴定：研究人员对 794,125 个 CpG 位点进行分析，发现 31 个 DMRs 与 3 岁前复发性喘息相关，33 个 DMRs 与 6 岁时的哮喘相关。例如，与复发性喘息最显著相关的 DMR（chr18:13611190 - 13611807）注释到 LDLRAD4 基因，哮喘相关的最显著 DMR（chr17:6899085 - 6899758）与 ALOX12 基因的启动子区域重叠。
- 细胞类型特异性关联：通过 CellDMC 方法，研究发现不同 DMRs 与特定血细胞类型有关。如复发性喘息相关的 DMR（chr18:13611190 - 13611807）的关联似乎由嗜酸性粒细胞、单核细胞和中性粒细胞驱动；哮喘相关的 DMR（chr6:28058724 - 28058973）与 CD4 T 细胞有关。
- DMRs 在染色质状态中的富集：对 61 个 DMRs 进行富集分析，发现它们在原发性中性粒细胞的基因增强子（Genic Enhancer，6_EnhG）和多梳抑制（Repressed Polycomb，13_ReprPC）区域显著富集，突出了中性粒细胞在早期哮喘发展中表观遗传调控的潜在作用。
- DMRs 与免疫蛋白的相关性：研究表明，38 个 DMRs 与婴儿血液中至少一种免疫相关蛋白水平相关。例如，chr17:2169272 - 2169852（SMG6）与 51 种蛋白质相关，这些蛋白质参与多种生物学过程，如细胞黏附、炎症反应等。
- 蛋白质与哮喘的表型关联：104 种蛋白质标记与儿童呼吸道疾病结局相关。其中，LIF - R 和 CHI3L1 与儿童哮喘相关，IFN - γ 与复发性喘息和哮喘均有一定关联。
- 蛋白质 - 蛋白质相互作用和通路富集：构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（protein - protein interaction，PPI）网络发现，许多 DMR 相关蛋白相互作用。GO 通路分析显示，这些蛋白参与白细胞或 T 细胞的迁移、分化和增殖等重要生物学过程。
- 孟德尔随机化分析：利用蛋白质定量性状位点（protein quantitative trait loci，pQTLs）进行孟德尔随机化分析，发现血浆 ST2（IL1RL1）水平对哮喘、肺功能（FEV1/FVC）和过敏性疾病有潜在因果效应，较高的血浆 ST2 水平可能降低哮喘风险并改善肺功能。
- DNAm 与 ST2 蛋白的关联：研究发现，ST2（IL1RL1）基因座的 DNAm 与婴儿血液中 ST2 蛋白水平相关，如 cg17738684 位点的 DNAm 与 ST2 蛋白水平显著相关。
在讨论部分，研究人员指出，他们发现的 DMRs 为理解复发性喘息和哮喘的共同病因提供了新视角。同时，研究还强调了中性粒细胞活动在哮喘病因中的作用，以及 ST2 - IL33 通路在哮喘发展中的潜在重要性。尽管该研究存在一些局限性，如可能存在未测量变量的混杂、无法确定 DNAm 与病毒感染的因果关系等，但总体而言，这项研究为哮喘病因学研究做出了重要贡献。它揭示了早期生命免疫调节与哮喘发展之间的联系，为开发早期干预措施预防哮喘提供了理论依据，有助于未来进一步深入研究哮喘的发病机制，从而更有效地预防和治疗这一疾病。
