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为探究胆汁酸（BA）代谢紊乱诱发肝细胞癌（HCC）的分子机制，研究人员开展了 YAP 在 BA 代谢及 HCC 发生中作用的研究。结果发现 YAP 激活抑制 Fxr，导致 BA 代谢异常和 HCC，激活 Fxr 等可缓解病症。该研究为 HCC 治疗提供了新靶点和策略。
在人体的肝脏中，胆汁酸（BA）的代谢过程至关重要，它不仅参与消化，还对众多代谢进程起到调节作用。一旦 BA 的合成、运输和代谢出现异常，就容易引发各类慢性肝脏疾病，其中包括令人谈之色变的肝细胞癌（HCC）。目前，虽然知道 BA 代谢紊乱与肝脏疾病密切相关，但背后具体的分子机制却一直如同迷雾般难以捉摸。这一知识空白，使得医生在面对这些肝脏疾病时，缺乏精准有效的治疗策略，患者的健康和生命面临着巨大威胁。为了驱散这层迷雾，来自哈佛大学牙医学院等机构的研究人员踏上了探索之旅，致力于揭开 BA 代谢与 HCC 之间的神秘联系。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为肝脏疾病的治疗带来了新的曙光。
研究人员在探索过程中运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，他们精心构建了多种小鼠模型，如 TetO-YAP 小鼠、Fxr-/-小鼠等，通过对这些小鼠进行基因编辑和药物干预，模拟不同的生理和病理状态。在细胞实验中，他们培养了小鼠和人类的成熟肝细胞类器官（MHO），以此来研究细胞层面的代谢变化和基因调控机制。此外，还借助了染色质免疫沉淀（ChIP）、蛋白质免疫共沉淀（Co-IP）等技术，深入探究蛋白质与 DNA、蛋白质与蛋白质之间的相互作用关系，从分子层面揭示疾病发生的内在机制 。
研究人员首先关注到 YAP 激活在肝细胞中的影响。在 TetO-YAP 小鼠实验中，他们发现激活 YAP 后，小鼠出现了严重的胆汁淤积现象，血清 BA 浓度急剧上升，同时伴随着肝脏损伤、纤维化和炎症等症状。进一步研究发现，YAP 激活会改变 BA 合成关键酶基因的表达，如 Cyp7a1 和 Cyp8b1，而且这种改变与肝细胞的去分化以及向胆管上皮细胞（BEC）样细胞的转变有关。同时，YAP 激活还会降低 Fxr 的转录活性，导致其靶基因 Shp 和 Bsep 的表达下调，从而使得 BA 的合成增加且排出受阻。
接着，研究人员对 YAP 激活如何影响 BA 的产生和组成进行了研究。通过质谱分析发现，YAP 激活后，小鼠肝脏和血清中的总 BA 水平显著升高，BA 的组成也发生了戏剧性的改变，TβMCA 和 TCA 成为主要的胆汁酸。在对小鼠 MHO 的研究中发现，不同的胆汁酸对 YAP 和 Fxr 的活性有着不同的调节作用，TCA 激活 YAP 和 Fxr，而 TβMCA 则抑制它们的活性。综合来看，YAP 激活抑制了 Fxr 的活性，进而改变了 BA 的浓度和组成，而这些改变后的 BA 又会进一步影响 YAP 和 Fxr 的活性，它们之间形成了一个促进肝脏肿瘤发生的前馈循环。
为了深入了解 YAP 激活与 HCC 之间的关系，研究人员进行了一系列实验。他们发现，过表达 Bsep 基因可以有效减少 YAP 诱导的血清 BA 水平和 ALT 活性，缓解肝脏肿大和肿瘤形成。同时，给 YAP 小鼠喂食促进 BA 排泄的消胆胺树脂，也能够降低血清 BA 水平和肿瘤大小，这表明 BA 积累在 YAP 诱导的肝脏损伤和肿瘤形成中起着关键作用。此外，在 Fxr-/-小鼠中删除 Yap 基因后，发现能够抑制 HCC 的形成，这进一步证实了 BA 积累和 YAP 激活在促进 HCC 方面存在紧密的联系。
研究人员还探究了 YAP 激活与肝脏 Fxr 活性之间的关系。在小鼠实验中，无论是体内还是体外实验都表明，YAP 激活会抑制 Fxr 的转录活性，而去除 YAP 则会使 Fxr 活性增加。在人类肝细胞和 HCC 样本的研究中也发现了类似的现象，YAP 激活会抑制 FXR 的靶基因 BSEP 和 SHP 的表达，而且在人类 HCC 样本中，YAP 活性与 FXR 活性呈负相关。
在探索 YAP-Tead 与 Fxr 之间的相互作用机制时，研究人员发现，YAP 激活会诱导 YAP/Tead4/Fxr 相互作用，Tead4 与 Fxr 的结合并不依赖于 DNA 结合元件（TBE）。通过 ChIP-PCR 等实验证实，Tead4 通过与 YAP 结合形成复合物，进而抑制 Fxr 的转录活性。此外，YAP 还会招募转录抑制因子，如 HDAC1，来抑制 FXR 的转录活性，其机制是通过将 FXR-P300 转录激活复合物转变为 FXR-TEAD-YAP-NuRD 转录抑制复合物。
最后，研究人员测试了激活 Fxr 或抑制 YAP 介导的转录抑制对 YAP 诱导的肝肿瘤形成的影响。给 YAP 小鼠喂食 GW4064 和 / 或恩替诺特后发现，这些处理能够降低肝脏和血清中的 BA 水平，减轻炎症和纤维化，抑制肿瘤形成。在人类肝细胞类器官的实验中也得到了类似的结果。这表明激活 Fxr 和抑制 HDAC1 介导的 Fxr 抑制，为抑制 YAP 诱导的肝肿瘤发生提供了新的策略。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：YAP 通过抑制 Fxr 直接控制肝脏中 BA 的产生和排出，YAP 的转录抑制功能在肝脏肿瘤发生中起着关键作用。激活 Fxr 或抑制 HDAC1 介导的 Fxr 抑制，以及恢复 Fxr 控制的 BA 排出或降低血清 BA 水平，都能够有效缓解 YAP 诱导的肝肿瘤形成。这一研究揭示了 YAP、Fxr 和 BA 之间形成的动态调节网络，为治疗由 YAP 异常引起的各种肝脏疾病提供了潜在的治疗靶点和策略。同时，也为进一步理解肝脏疾病的发病机制和开发新的治疗方法奠定了坚实的基础，有望在未来改善肝脏疾病患者的治疗现状，为他们带来更多的希望。
