《npj Precision Oncology》：Clinicopathological and molecular analysis of a dermatofibrosarcoma protuberans with fibrosarcomatous transformation in the breast
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为解决乳腺隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）罕见且缺乏综合基因特征的问题，研究人员对 1 例乳腺 DFSP 开展多学科讨论及综合分子分析。结果发现其有独特基因重排、融合及染色体片段扩增。这有助于指导临床管理和靶向治疗。
在人体的健康版图中，软组织肉瘤是一类不容忽视的 “暗礁”，隆突性皮肤纤维肉瘤（Dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP）便是其中较为罕见的一种。它如同隐匿的 “生长怪客”，以缓慢且局部侵袭性的生长方式，在皮肤的真皮层 “扎根”，常见于躯干和四肢，但也可能在身体的任何部位 “冒头”，年发病率约为 5/1,000,000 。乳腺 DFSP 更是罕见中的罕见，此前仅有少数病例报道，且缺乏全面的基因特征分析。由于其形态特征与其他常见的乳腺梭形细胞恶性肿瘤相似，如化生性癌和叶状肿瘤的间质成分，这使得准确诊断困难重重，容易误诊，进而影响患者的治疗和预后。因此，深入探究乳腺 DFSP 的临床病理特征和分子机制迫在眉睫，这对于精准诊断和制定有效的治疗方案至关重要。
来自美国罗德岛医院和布朗大学沃伦?阿尔珀特医学院（Warren Alpert Medical School of Brown University）的研究人员 Liu Liu、Don Dizon、Thomas A. DiPetrillo 等针对这一难题开展了研究。他们对一例乳腺 DFSP 病例进行了多学科肿瘤委员会讨论和综合分子分析，相关研究成果发表在《npj Precision Oncology》上。该研究为乳腺 DFSP 的诊疗提供了新的思路和方向，具有重要的临床意义。
研究人员在本次研究中主要运用了免疫组化和分子检测技术。免疫组化用于检测多种细胞角蛋白、p63、SMA 等标志物，辅助诊断肿瘤类型。分子检测采用下一代测序（NGS）、全外显子测序（WES）和全转录组测序（WTS），对肿瘤的基因融合、拷贝数变异等进行全面分析，确定肿瘤的基因特征。
病例呈现
一名 43 岁女性发现右乳肿块迅速增大。6 年前其乳房 X 线检查阴性，当时右乳下皱襞皮肤内有一个 2.8cm 的肿块，被认为是皮脂腺囊肿。此次就诊时肿块已达 18cm，且无腋窝淋巴结肿大。患者无吸烟史，既往病史无特殊，家族中有母亲患雌激素受体（ER）阴性导管原位癌、祖母患乳腺癌。超声显示肿块占据整个乳房，延伸至皮肤并伴有多个肿大淋巴结；乳房 MRI 证实肿块，且未累及胸大肌和淋巴结。
免疫组化和鉴别诊断
初始活检显示为高细胞性梭形细胞瘤，每 10 个高倍视野中有多达 7 个有丝分裂象，但未发现典型的 DFSP 漩涡状模式。免疫组化多种细胞角蛋白、p63 等标志物阴性，CD34 阳性。结合形态学和免疫组化结果，鉴别诊断包括化生性癌、恶性叶状肿瘤的间质成分和其他少见肉瘤。由于细胞角蛋白和 p63 阴性，化生性癌可能性较小，但小活检不能完全排除。形态学和免疫组化结果提示为侵袭性高级别肿瘤，侵袭性较低的肿瘤如韧带样纤维瘤病或结节性筋膜炎可能性不大。
多学科肿瘤委员会讨论和临床管理
由于分子融合检测需一周时间，该病例在多学科乳腺肿瘤委员会进行了初步讨论。若未检测到诊断性分子改变，考虑新辅助化疗和免疫治疗。NGS 分析确定存在 COL1A1::PDGFB 融合，确诊为 DFSP，腋窝细针穿刺阴性，基因分析未发现病理改变。随后在软组织和肉瘤多学科会议上讨论，建议进行原发性手术切除。虽然也讨论了使用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼进行新辅助治疗，但患者更倾向于直接手术，最终选择了右乳根治性切除术。手术标本显示肿瘤大小为 18.5cm ，包含经典 DFSP 的漩涡状结构区域和纤维肉瘤变区域，后者细胞排列呈片状和交叉束状，具有弥漫性人字形外观，细胞学异型性和有丝分裂增加。
综合基因组检测
通过 WES/WTS 检测发现 COL1A1::PDGFB 融合，证实了内部有限的 NGS 融合检测结果，同时还发现 CRKL 扩增。核型分析显示染色体 1、5q、8 等存在拷贝数增加，17q 和 22q 存在节段性和局灶性扩增，19 号染色体存在节段性 / 局灶性增减。
在讨论部分，研究人员指出 DFSP 的特征是存在染色体 17 和 22 的相互易位 t (17;22)(q22;q13) ，形成 COL1A1::PDGFB 融合基因。本病例中 17q 和 22q 的节段性和局灶性扩增表明可能存在含有这两个区域重排的超数环状染色体，且其扩增水平（约 5 - 6 拷贝）高于文献报道（2 - 3 拷贝），拷贝数增加通常预示基因剂量效应，促进肿瘤生长。此外，该肿瘤中发现的一些事件，如 5q、8 号染色体拷贝数增加和 CRKL 扩增，在 DFSP 中也较为常见。DFSP 通常 CD34 阳性且 COL1A1::PDGFB 融合，但约 4% 的病例常规 FISH 检测该融合阴性，对于此类乳腺 DFSP，应考虑检测其他重排事件，如 COL6A3::PDGFD 融合。
综合手术切除后，软组织和肉瘤多学科会议讨论认为，鉴于病变的侵袭性和大约 50% 的纤维肉瘤变，建议使用辅助放疗降低局部复发风险；由于缺乏数据证明辅助伊马替尼的生存获益，暂不推荐使用，但复发时可考虑。基于分子检测结果，应对该患者进行更密切的肿瘤复发监测。
这项研究首次报道了最大的乳腺 DFSP 病例，并进行了多学科讨论和综合分子分析。研究结果强调了精确基因改变在乳腺 DFSP 伴纤维肉瘤变的临床病理和表型表达中的重要性，为临床管理提供了重要依据，有助于指导靶向治疗，为乳腺 DFSP 的诊疗开辟了新的方向，有望改善患者的预后。
