《npj Vaccines》：Risk analysis for outpatient experimental infection as a pathway for affordable RSV vaccine development
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为解决呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗价格高昂，难以在低收入和中等收入国家普及的问题，研究人员开展了 RSV 门诊受控人类感染模型（CHIMs）的安全性、后勤和伦理风险分析。结果显示该模型风险可控，为开发平价疫苗提供了框架，意义重大。
在全球范围内，呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV）是一个不容忽视的健康威胁。它主要侵袭 5 岁以下儿童以及 60 岁以上老年人，尤其在低收入和中等收入国家，儿童因 RSV 感染导致的疾病负担极为沉重。尽管近期有新的干预措施出现，比如延长半衰期的单克隆抗体尼塞韦单抗（nirsevimab）已获批用于预防婴儿感染，美国食品药品监督管理局（FDA）也批准了首个母体 RSV 疫苗，但由于药物成本高昂，这些措施在高收入国家以外的地区难以广泛应用。同时，RSV 预融合 F（preF）疫苗虽能降低婴儿因 RSV 引起的下呼吸道疾病发病率，却尚未普及。疫苗价格高成为免疫接种的最大障碍，因此，开发价格亲民的 RSV 预防措施迫在眉睫。
受控人类感染模型（Controlled Human Infection Models，CHIMs）作为加速疫苗和抗病毒疗法开发的重要工具，能通过快速且经济的安全性和有效性测试，避免后期试验的高昂失败成本。不过，传统的住院式 CHIM 因隔离设施成本高，限制了其广泛应用。门诊 CHIM 不仅能降低试验成本，还具有诸多优势，如对参与者更友好、更贴近现实世界等。但目前尚无针对门诊 RSV CHIM 的循证框架。在此背景下，来自荷兰乌得勒支大学医学中心等多个机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《npj Vaccines》上。
研究人员采用了多种技术方法来开展此项研究。在文献回顾方面，他们于 2022 年 12 月 9 日在 PubMed 和 Embase 数据库中系统检索了使用呼吸道病原体进行门诊 CHIM 的研究，并通过滚雪球法收集了更多相关参考文献。在实验研究中，进行了住院和门诊的 RSV CHIM 试验。住院试验于 2022 年 8 - 9 月在荷兰乌得勒支大学医学中心的 6 名健康成人志愿者中开展，测量了 RSV 的传播风险；门诊试验则在 2023 年 10 - 12 月进行，是全球首个门诊 RSV CHIM 试验。此外，还进行了接种应激测试，以确定 RSV - A 孟菲斯 37b 在湿冰上储存不同时间后的稳定性。
研究结果如下：
- 安全性：回顾 59 项门诊 CHIM 研究，涉及 2789 名参与者，多数研究未实施家庭隔离措施，但采取了多种限制第三方传播风险的策略，如排除与高危个体同住的志愿者。仅 1 项鼻病毒研究报告了 1 起第三方传播事件（1/42，2.4%），导致家庭成员出现轻微上呼吸道症状。在住院 RSV CHIM 试验中，严格遵守世界卫生组织（WHO）的飞沫和隔离程序后，未发生直接或间接的 RSV 传播；在门诊 RSV CHIM 试验中，也未出现有症状的 RSV 传播给家庭成员的情况。
- 后勤保障：与住院 CHIM 相比，门诊 CHIM 的研究成本显著降低。不过，门诊 CHIM 存在样本采集和处理的风险，如样本采集时间不同步、处理延迟、运输过程中温度波动等。但通过采取风险缓解策略，如让多数参与者居住在研究地点 10 公里范围内，可有效降低这些风险。此外，门诊 CHIM 在招募参与者方面更具优势。
- 伦理考量：总体而言，门诊 CHIM 在获得伦理批准方面不存在不可逾越的障碍。尽管一些研究小组最初因担心第三方传播风险遇到困难，但通过论证所用病原体在人群中普遍传播、人群有一定免疫力等因素，最终获得了伦理认可。而且，门诊 CHIM 显著减轻了参与者的负担，研究结果的普遍性更强，从伦理角度看更具优势。
研究结论和讨论部分指出，呼吸道门诊 CHIM 的安全风险极小，后勤风险可有效缓解，伦理优势大于风险。虽然目前的风险分析是基于其他呼吸道病原体的研究，但研究人员认为可外推至 RSV，且 RSV 门诊 CHIM 的总体传播风险可能低于鼻病毒门诊 CHIM。为确保门诊 RSV CHIM 的安全性和有效性，研究人员提出了一系列风险缓解策略，如严格遵守 WHO 的接触和飞沫预防措施、对参与者进行灵活隔离、排除与高危人群有接触的参与者等。这些研究成果为门诊 CHIM 的安全有效开展提供了框架，有助于推动更快速、经济的临床试验，对开发平价的 RSV 预防和治疗策略具有重要意义，有望为全球疫苗公平性做出贡献。
