DNMT1 抑制剂逆转 PARP 抑制剂耐药机制新探：开启癌症治疗新策略

《Oncogene》：DNMT1 is required for efficient DSB repair and maintenance of replication fork stability, and its loss reverses resistance to PARP inhibitors in cancer cells

为解决 BRCA1/2突变癌症患者对 PARP 抑制剂（PARPi）耐药问题，研究人员开展了关于 DNMT1 在 DNA 修复及相关过程作用的研究。结果发现 DNMT1 影响多种修复过程及信号通路，DNMT1i 联合 PARPi 可增强癌细胞死亡。这为癌症治疗提供了新策略。

　　癌症细胞若携带乳腺癌易感基因（BRCA）突变，就不可避免地会对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）产生耐药性。目前，迫切需要新策略来提高 PARPi 对 BRCA^1/2突变癌症患者的疗效。研究发现，DNA 甲基转移酶 1（DNMT1）通过与复制蛋白 A（RPA）复合物、SFPQ/NONO/FUS 复合物相互作用，在 DNA 修复和维持复制叉稳定性方面发挥关键作用。敲低 DNMT1 会损害 RPA1 在停滞复制叉的募集，抑制 DNA - RNA 杂交体（R 环）的分解，还会影响 RPA1 和 SFPQ/NONO/FUS 复合物在双链 DNA 断裂（DSB）处的滞留。此外，PARP1 的活性通过调节 DNMT1 的蛋白质稳定性，对其在 DSB 位点的滞留至关重要，这一过程受 PARP1 介导的聚腺苷二磷酸核糖基化（PARylation）、PARG 和 NUDT16 介导的去聚腺苷二磷酸核糖基化（dePARylation）紧密且动态的调控。DNMT1 的 PARylation 还会招募 E3 泛素连接酶 CHFR，增强其泛素化，促使其经蛋白酶体依赖途径降解。值得注意的是，DNMT1 对辐射（IR）和 PARPi 诱导的 G2 期检查点激活也必不可少。DNMT1 抑制剂（DNMT1i）与 PARPi 联合使用，能显著减弱 PARPi 诱导的 ATR - Chk1 信号通路，增强 PARPi 介导的停滞复制叉降解，进而增加 BRCA 正常和 BRCA 缺陷癌细胞的染色体畸变和细胞死亡。因此，该研究揭示了 DNMT1i 逆转 PARPi 耐药性的新机制，表明靶向 PARP - DNMT1 通路是一种有前景的癌症治疗策略。