《Current Biology》：Developmental onset of planarian whole-body regeneration depends on axis reset
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本文聚焦涡虫（Schmidtea polychroa），发现其在胚胎晚期和幼年早期逐渐获得全身再生能力。研究表明，辐照敏感细胞是再生必需但不充分条件，而体轴重置（AP axis reset）决定了全身再生能力的出现。该研究为理解再生机制及再生医学发展提供重要线索。
研究背景
再生能力在动物界中差异显著，从一些水生无脊椎动物的强大再生能力到人类和部分哺乳动物的有限再生，这种差异在物种间和同一物种的不同发育阶段都存在。涡虫（Schmidtea polychroa）作为研究再生的理想模型，拥有强大的生殖和再生能力，其体内的成年多能干细胞（neoblasts）是再生的关键细胞来源。在涡虫的再生过程中，neoblasts 会受到多种因素影响，如在稳态时，它们会根据位置控制基因（PCG）网络的信息进行分化；而在再生时，细胞内外的转录损伤反应会影响其行为，进而形成再生芽基（blastema）。不过，涡虫在发育过程中何时以及如何获得再生能力，此前尚未完全明确。
研究结果
- 成年涡虫的再生能力与轴向位置无关：对成年S. polychroa进行不同轴向位置的切割实验，包括横向、矢状和旁矢状切割，结果发现所有片段都能再生出头部和尾部组织，这表明成年S. polychroa的全身再生能力在主要体轴上是不变的。
- 涡虫全身再生能力在发育过程中逐渐获得
- S. polychroa胚胎在发育阶段 5（S5）开始成年器官发生，到 S7 时，胚胎已有明显的头部、尾部和可见的器官原基。对不同发育阶段（S6.5 - S8 和 J0 - J2）的胚胎和幼体进行切割实验，发现后段（P - fragments）再生能力在 S6.5 就已出现，且从 S7.5 开始与轴向位置无关；而前段（A - fragments）从 S6.5 起就能再生出新的后段组织。
- P - fragments 的头部再生能力呈现出明显的阶段依赖性。S6.5 和 S7 的 P - fragments 无法再生头部，S7.5 和 S8 的部分 P - fragments 能再生出头部，但质量和频率不如 J1 和 J2 的 P - fragments。通过重新切割实验发现，头部再生能力不足的片段在成熟后有可能获得再生能力，这说明组织组成、切割位置和发育阶段，而非片段大小，是决定头部再生能力的关键因素。
- 辐照敏感细胞对再生的作用：对 7 天卵囊沉积（dped）的卵囊进行 10,000 Rad 辐射处理，结果导致多种祖细胞数量显著减少甚至消失，胚胎在 10 - 20 天内死亡。对辐射处理后的 S7 胚胎进行截肢实验，发现辐射会阻止 A - fragments 和 P - fragments 的再生，这表明辐照敏感细胞是再生所必需的。然而，在头部再生失败的 S7 P - fragments 中，仍存在一些辐照敏感细胞，且肠道发育也在进行，这说明辐照敏感细胞对于再生来说是必要的，但并不充分。
- AP 轴重置对再生的必要性：在S. mediterranea中，AP 轴重置是头部再生的关键前提。研究发现，J2 P - fragments 在截肢后能重新建立前极，而 S7 P - fragments 则不能，这表明 S7 P - fragments 头部再生失败可能是由于 AP 轴重置失败。通过对 S7 P - fragments 进行Spol-β-catenin-1（β-cat-1）的 RNA 干扰（RNAi）实验，发现 97% 的处理片段成功再生出头部，这进一步证明了 AP 轴重置能力的获得对于全身再生能力至关重要。
- 头部再生缺陷与转录损伤反应的关系：截肢会引发涡虫在 18 - 24 小时内的转录反应，这对再生起始和轴重置决策至关重要。研究发现，S7 和 J2 的片段在截肢后 3 小时，伤口附近的早期反应基因（如egr-2、fos-1和jun1）都会表达，但在 16 - 24 小时，关键模式基因的表达存在阶段依赖性差异。例如，J2 P - fragments 在 16 和 24 小时会出现伤口近端的notum表达，而 S7 A - 和 P - fragments 则不会。这表明 S7 胚胎头部再生缺陷可能与转录损伤反应中notum等基因的诱导失败有关。
研究讨论
- 肌肉发育与 AP 轴重置能力的关系：研究推测，胚胎发育过程中头部再生能力的出现可能与体壁肌肉的形成和功能有关。体壁肌肉在受伤后会有转录反应，且其构建存在前向偏向性。在成年S. mediterranea中，肌肉细胞的成熟度会影响截肢后的纤维极性和轴向模式决定因子的表达。因此，体壁肌肉的发育可能决定了 AP 轴重置能力的起始，进而影响头部再生能力。
- 研究结果对理解再生能力变化的意义：在其他螺旋动物中也存在类似现象，即具有强大后段再生能力但头部再生能力缺失。本研究中S. polychroa在发育过程中获得头部再生能力的现象，可能也适用于其近亲，并且反映了成年涡虫中头部再生能力的差异。此外，β-catenin-1（RNAi）不仅能诱导S. polychroa在发育过程中早熟的头部再生，还能挽救头部再生缺陷物种的前向再生，这表明轴重置是全身再生能力调控的关键环节，也凸显了经典 Wnt 信号通路在决定 AP 极性决策中的重要作用。对再生能力在生命周期和进化过程中的研究，有助于确定再生能力的关键保守调节因子，为治疗性靶向提供方向。}
