OmniPRS：整合多组织功能注释提升多基因风险评分预测精度的创新框架

本研究提出OmniPRS框架，通过整合GWAS汇总数据和多种功能注释（如ENCODE、Roadmap Epigenomics等），采用混合模型量化组织特异性遗传方差组分，构建了目前预测精度最高的多基因风险评分（PRS）方法。相比传统C+T方法，OmniPRS对数量性状和二元性状的预测精度分别提升52.31%和19.83%，计算速度较PRScs提升35倍，为大规模基因组研究和精准医学提供了高效工具。

　　

研究背景

随着GWAS研究的深入，多基因风险评分（PRS）已成为复杂疾病风险评估的重要工具。传统PRS方法如C+T和LDpred存在计算效率低、忽视功能注释等局限。OmniPRS创新性地整合了10种组织特异性功能注释（包括CNS、肝脏等关键组织）和75种基线注释，通过S-LDSC量化组织特异性遗传方差，实现了对SNP效应的精准重估。

技术突破

研究团队开发的三阶段框架具有显著优势：

1. 功能富集分析：采用分层LD评分回归（S-LDSC）量化各组织注释的遗传贡献，发现BMI相关SNP在CNS组织富集（FWER<0.05），血脂性状SNP在肝脏富集，验证了组织特异性调控机制。
2. 混合模型优化：基于全基因模型（omnigenic model）假设，通过BLUP算法重估SNP效应，相比贝叶斯方法计算效率提升35倍。
3. 集成策略创新：比较等权重（EW）、贝叶斯模型平均（BMA）和LASSO三种整合方法，发现BMA在多数场景下表现最优，如对身高预测的R²提升43.05%。

性能验证

在135种模拟场景和11种真实性状（包括身高、BMI、SCZ等）测试中：

• 预测精度：对数量性状平均R²提升52.31%（vs C+T），对二元性状如双相障碍（BIP）提升达190.48%
• 跨群体应用：在东亚人群身高预测中，OmniPRS-x模型表现与专用跨群体方法PRScs-x相当
• 计算效率：全流程运行时间仅需PRScs的1/35

临床价值

该方法成功解析了：

• 精神疾病：SCZ和BIP在CNS组织的显著富集（p<5×10^-8）
• 代谢疾病：T2D在胰腺组织的遗传贡献（τ=0.32）
• 心血管风险：LDL预测精度超越现有最优模型8.44%

应用前景

研究者已将框架扩展至GTEx的53种组织注释，并开源代码。未来可结合单细胞测序数据进一步细化细胞类型特异性评分，为个体化医疗提供新范式。局限性在于对稀有变异（MAF<1%）的整合仍有提升空间，团队计划在后续版本中加入罕见变异分析模块。