综述：靶向脂肪组织的纳米药物在肥胖治疗中的应用趋势

这篇综述系统阐述了脂肪组织靶向纳米药物在肥胖治疗中的前沿进展。通过分析主动靶向（如CKGGRAKDC肽靶向prohibitin受体）与被动靶向（基于脂肪组织理化特性）策略，揭示了纳米载体（脂质体、聚合物、仿生系统等）如何精准调控能量代谢（AMPK/SIRT1、PPARγ通路）、促进白色脂肪褐变（browning）、缓解慢性炎症（靶向ATM巨噬细胞），为克服传统NuSH疗法（如GLP-1RA）的受体脱敏和体重反弹问题提供了新思路。文中特别强调了多靶点协同治疗（如TGF-β1/COX-2 siRNA共递送）的转化潜力。

　　

脂肪组织作为人体能量储存与代谢调控的核心器官，在肥胖及其相关并发症中扮演关键角色。随着全球肥胖人口突破10亿的严峻形势，传统营养刺激激素（NuSH）疗法如GLP-1受体激动剂虽展现疗效，却面临受体脱敏、肌肉流失和停药后体重反弹等瓶颈。这一现状催生了脂肪组织靶向纳米药物的蓬勃发展——通过精准递送技术，将治疗分子定向输送到脂肪微环境，实现"减脂不伤身"的突破性效果。

脂肪靶向的智能导航系统

肥胖状态下脂肪组织的独特生物学特征为纳米药物提供了天然的靶向坐标。血管内皮标志物prohibitin在白色脂肪中特异性表达，其配体环肽CKGGRAKDC修饰的纳米颗粒可实现皮下脂肪150倍富集。类似地，靶向棕色脂肪血管内皮生长因子受体TrkA的CPATAERPC肽，以及识别巨噬细胞表面CD44的透明质酸载体，共同构成了多层次的主动靶向网络。而脂肪组织特有的疏水性和负电性微环境，则让脂质纳米乳剂和阳离子聚合物能通过被动靶向策略自然归巢。

纳米武器的多样化军火库

研究者已开发出四大类脂肪靶向纳米载体：脂质基载体如负载三碘甲状腺原氨酸的脂质体，通过增强药物脂溶性使脂肪组织药物浓度提升3倍；聚合物载体如PLGA纳米粒可同时包封铁原卟啉IX与靶向肽，协同激活HO-1通路促进产热；仿生载体中，巨噬细胞膜伪装的纳米颗粒循环时间延长5倍；近红外II区响应的金纳米双锥则能实现6mm深度的精准光热消融。值得注意的是，靶向TGF-β1/COX-2 siRNA的纳米复合物已进入临床试验阶段，标志着该技术向临床转化迈出关键一步。

代谢重编程的分子开关

这些纳米武器通过三大机制重塑脂肪生物学：1）激活产热程序，如rosiglitazone纳米粒通过PPARγ通路使UCP1⁺米色脂肪增加3倍；2）诱导脂肪分解，Vanin-1过表达纳米粒使内脏脂肪减少24.4%；3）调控免疫微环境，载有IL-10的脂质体可将促炎型M1巨噬细胞转化为抗炎型M2表型。特别有趣的是，局部41°C光热疗法能模拟运动效果，激活HSF1-HO-1信号轴，使人体锁骨脂肪产热提升2.5倍。

协同作战的未来战场

前沿研究正探索多靶点协同策略：载有ROS清除剂的纳米粒与PPARγ激动剂联用，在减轻氧化应激的同时促进褐变；磷酸酯修饰的金纳米棒既能通过光热消融脂肪细胞，又能释放PS信号诱导巨噬细胞胞葬作用。这种"一石多鸟"的设计使治疗效果产生指数级提升，在动物模型中实现35%的额外减重收益。

尽管面临规模化生产挑战，脂肪靶向纳米药物已展现出超越传统疗法的独特优势——不仅能避免GLP-1RA的胃肠道副作用，还能通过重塑脂肪记忆延缓体重反弹。随着对脂肪-肝脏、脂肪-大脑器官对话机制的深入，下一代纳米药物或将开启代谢疾病治疗的新纪元。