编辑推荐：
为解决高级别肺神经内分泌癌（Lu-NECs）生物学和分子特征不明、临床治疗困难的问题，研究人员对 93 例中国 Lu-NECs 进行多组学整合研究。结果揭示了亚型间分子特征差异、RB1 突变的不同预后影响等。该研究为 Lu-NECs 诊疗提供了重要依据。
肺癌，这个 “健康杀手” 近年来频繁闯入大众视野，严重威胁着人们的生命健康。在肺癌的众多类型中，高级别肺神经内分泌癌（Lu-NECs）更是让人谈之色变。它临床治疗棘手，患者预后差，治疗进展缓慢。而且，Lu-NECs 存在复杂的组织学异质性，其背后的生物学和分子特征至今尚未完全明晰。这就好比在黑暗中摸索，医生们缺乏精准的 “导航图”，难以制定出有效的治疗策略。为了打破这一困境，中国医学科学院肿瘤医院（国家癌症中心）的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们对 93 例中国 Lu-NECs 患者的样本进行了全外显子测序（WES）和深度蛋白质组分析，旨在绘制出该疾病的综合蛋白质基因组图谱，挖掘其中潜藏的奥秘。
这项研究成果发表在《Research》上，它犹如一盏明灯，为 Lu-NECs 的研究和治疗照亮了前行的道路。研究发现，虽然 Lu-NECs 各亚型在基因组水平存在较高的突变一致性，但蛋白质组学特征却能清晰区分不同组织学亚型，揭示出与肿瘤代谢、免疫和增殖相关的亚型特异性分子和生物学特征。同时，研究还发现 RB1 突变通过亚型特异性的顺式（cis-）和反式（trans-）蛋白质组调控，产生不同的预后影响。此外，研究人员还鉴定出了用于组织学亚型分类和风险分层的潜在蛋白质生物标志物，并通过独立队列的免疫组织化学（IHC）进行了验证。这一成果为 Lu-NECs 的精准诊断和个性化治疗提供了关键线索，有望改善患者的预后。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，收集了中国医学科学院肿瘤医院 2011 - 2021 年手术切除的 Lu-NECs 患者的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本，分为发现队列和验证队列；然后，对样本进行全外显子测序（WES）和蛋白质组测序；最后，利用免疫组织化学（IHC）对潜在蛋白质生物标志物进行验证。通过这些方法，研究人员深入剖析了 Lu-NECs 的分子特征。
下面详细来看研究结果：
- 中国 Lu-NECs 的临床和分子特征：研究人员对 93 例 Lu-NECs 患者的肿瘤样本进行 WES 和蛋白质组分析，涵盖 42 例大细胞神经内分泌癌（LCNEC）、30 例小细胞肺癌（SCLC）和 21 例混合型小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌（cSCLC-LCNEC）。经严格质量控制，分析大量体细胞变异和蛋白质数据，发现不同组织学亚型的蛋白质组图谱存在明显差异。
- Lu-NECs 的多样基因组改变：研究揭示了 LCNEC、SCLC 和 cSCLC-LCNEC 在肿瘤突变负荷（TMB）、单核苷酸变异（SNV）、插入 - 缺失突变（InDels）等方面存在差异，还对基因组稳定性指标进行分析，并发现相关突变影响的通路。
- RB1 突变在不同组织学类型 Lu-NECs 中的差异影响：统计分析发现多个高频突变基因，对这些基因进行单因素 Cox 回归分析，发现 RB1 突变在不同亚型中的频率和预后影响不同，且通过分析其顺式和反式效应，揭示了 RB1 突变影响预后的潜在机制。
- 中国 Lu-NECs 的蛋白质组特征：蛋白质组分析量化了 6,979 种蛋白质，无监督聚类显示各组织学亚型具有独特蛋白质组特征。功能富集分析发现 LCNEC 特异性蛋白质与免疫和代谢功能相关，SCLC 特异性蛋白质与信号传导、增殖和发育功能相关，cSCLC-LCNEC 则富含代谢活动相关蛋白质。此外，还确定了 2 种蛋白质（NEU1 和 SERPINB1）作为区分 LCNEC 和 SCLC 的潜在诊断指标。
- Lu-NECs 的免疫和代谢特征：通过相关分析推断肿瘤微环境（TME）中免疫和基质细胞类型的相对丰度，发现 LCNEC 具有 “免疫热” 特征，SCLC 则与肿瘤增殖相关，且两者在代谢和信号通路方面存在差异，同时研究还发现免疫细胞浸润与相关基因集的关系。
- 致癌通路中与疾病进展相关的蛋白质组改变：分析临床病理特征发现，晚期和转移组预后较差。通过对不同 AJCC 分期和转移组的蛋白质强度变化分析，确定了不同亚型中与疾病进展和转移相关的关键蛋白质，如 LCNEC 中的 EMILIN2、SCLC 中的 STXBP1 等，这些蛋白质的表达与预后相关。
综合来看，该研究全面解析了中国 Lu-NECs 的基因组和蛋白质组景观，明确了不同组织学亚型在分子和功能特征上的异同。研究成果有助于精准诊断 Lu-NECs，为评估预后提供更可靠的依据，还为开发个性化治疗方案指明了方向。然而，研究也存在一些局限性，如为回顾性切除队列研究、未考虑非肿瘤组织等。但这并不影响其重要意义，它为后续研究奠定了坚实基础，推动了 Lu-NECs 领域的基础和临床研究向前迈进。
