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《Indole derivatives display antimicrobial and antibiofilm effects against extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii》一文筛选 46 种吲哚衍生物，发现 5 - 碘吲哚、3 - 甲基吲哚和 7 - 羟基吲哚对广泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）有抗菌和抗生物膜活性，7 - 羟基吲哚还能调节群体感应基因，为抗耐药菌感染研究提供新方向。
### 研究背景
鲍曼不动杆菌（
Acinetobacter baumannii）感染对全球公共卫生构成重大威胁。该病原体具有复杂的耐药机制，广泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）更是引发医院感染，影响抗生素治疗效果，世界卫生组织将其列为重点关注病原体。
细菌生物膜的形成是鲍曼不动杆菌感染的关键风险因素，与 65% 的细菌感染相关，生物膜细胞比浮游细胞耐药性更高，还能帮助细菌逃避宿主免疫系统，导致感染复发，使临床治疗复杂化。此前研究发现，一些抗菌药物和其他试剂虽能在体外抑制 XDRAB 生物膜形成，但对成熟生物膜效果不佳，且针对能有效破坏或根除成熟生物膜的试剂研究较少。
吲哚作为一种杂环有机化合物，在自然界广泛存在，具有多种药用潜力，其衍生物对多种病原微生物有抗菌和生物膜抑制活性，但吲哚对鲍曼不动杆菌生物膜的作用及机制尚不明确。
实验材料与方法
- 实验材料：研究使用 70 株来自成都医学院第一附属医院临床标本的鲍曼不动杆菌临床分离株，选取 6 株不同生物膜形成能力的菌株（A19、A35、A43、A46、A49 和 A50）用于评估吲哚衍生物的抗菌和抗生物膜效果，还使用了参考菌株鲍曼不动杆菌 ATCC 17978 以及质控菌株大肠杆菌 ATCC 25922 和金黄色葡萄球菌 ATCC 29213。实验用到多种培养基，如 Luria Bertani（LB）肉汤、LB 琼脂培养基等，以及 46 种吲哚衍生物和多种临床相关抗菌药物。
- 实验方法
- 药敏试验：采用肉汤微量稀释法测定抗菌药物和吲哚衍生物对鲍曼不动杆菌的最低抑菌浓度（MIC）。
- 抗菌协同试验：运用棋盘法评估 3 种吲哚衍生物与常规抗菌药物对 6 株 XDRAB 的协同效应，通过计算分数抑菌浓度指数（FICI）判断协同作用。
- 生物膜相关实验：利用结晶紫染色法测定 XDRAB 生物膜形成能力及吲哚衍生物的影响，包括生物膜形成抑制和成熟生物膜根除实验。
- 动物实验：以大蜡螟（Galleria mellonella）为感染模型，评估 7 - 羟基吲哚对感染 XDRAB 大蜡螟存活率的影响。
- 微观观察实验：运用普通光学显微镜、共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）和扫描电子显微镜（SEM）观察 7 - 羟基吲哚对 XDRAB 生物膜的作用。
- 基因表达实验：采用逆转录定量聚合酶链反应（RT - qPCR）检测 7 - 羟基吲哚对鲍曼不动杆菌群体感应相关基因abaI和abaR表达的影响。
- 数据分析：使用 SPSS 27.0 计算均值和标准差，GraphPad Prism 10.2.3 绘图，通过单因素方差分析和 Dunnett 检验进行数据分析，P < 0.05 为差异有统计学意义。
实验结果
- 抗菌药物和吲哚衍生物的抗 XDRAB 活性：70 株临床分离株中 81%（57/70）为 XDRAB，这些分离株对多种抗菌药物耐药，对不同抗菌药物的耐药率在 34% - 86% 之间（替加环素除外）。筛选的 46 种吲哚衍生物中，37 种对 XDRAB 有不同程度活性，其中 5 - 碘吲哚、3 - 甲基吲哚的 MIC 为 64 μg/mL，7 - 羟基吲哚的 MIC 为 512 μg/mL，后续对这 3 种吲哚衍生物进行深入研究。
- 吲哚衍生物与常规抗菌药物的协同抗菌作用：5 - 碘吲哚、3 - 甲基吲哚和 7 - 羟基吲哚与碳青霉烯类或 β - 内酰胺 - β - 内酰胺酶抑制剂组合对 6 株 XDRAB 表现出协同抗菌活性，3 - 甲基吲哚与多粘菌素 B 也有协同作用，而吲哚与替加环素无协同作用，且所有测试组合均未观察到拮抗作用。
- 吲哚衍生物对 XDRAB 生物膜的影响：5 - 碘吲哚、3 - 甲基吲哚和 7 - 羟基吲哚在 1/2 MIC 和 1/4 MIC 时能抑制 XDRAB 生物膜形成，7 - 羟基吲哚效果最显著。在 1×MIC、1/2 MIC 和 1/4 MIC 时，它们能显著根除 XDRAB 成熟生物膜。7 - 羟基吲哚在低至 1/64 MIC（8 μg/mL）时，仍能显著抑制生物膜形成并有效根除成熟生物膜。
- 7 - 羟基吲哚对 XDRAB 生物膜的微观影响：光学显微镜观察发现，7 - 羟基吲哚能浓度依赖性地抑制 XDRAB 生物膜形成并根除已形成的生物膜。CLSM 证实其抑制生物膜形成，使生物膜密度稀疏，且能破坏成熟生物膜，形成孔洞，作用呈浓度依赖性。SEM 显示，7 - 羟基吲哚处理后生物膜细胞数量显著减少，同样呈浓度依赖性。
- 7 - 羟基吲哚对感染 XDRAB 大蜡螟存活率的影响：7 - 羟基吲哚处理后，感染 XDRAB 的大蜡螟存活率从未处理组的 16.67% 提升至 31.67%，虽低于替加环素处理组的 50.00%，但仍表明 7 - 羟基吲哚能提高大蜡螟存活率。
- 7 - 羟基吲哚对群体感应相关基因表达的影响：RT - qPCR 结果显示，7 - 羟基吲哚在 1/8 MIC 时，除 A50 菌株外，显著抑制所有测试菌株中abaI和abaR的表达，在 A50 菌株中，abaI表达适度下调，abaR表达适度上调。
研究结论与展望
本研究表明，XDRAB 在临床环境中普遍存在，且多数分离株能形成不同程度的生物膜。筛选出的吲哚衍生物（5 - 碘吲哚、3 - 甲基吲哚和 7 - 羟基吲哚）对 XDRAB 有较强抗菌活性，与常规抗菌药物有协同作用，还能抑制生物膜形成并根除成熟生物膜，7 - 羟基吲哚效果尤为突出。
吲哚衍生物的抗菌机制可能包括 DNA 靶向、膜完整性破坏等多种方式，且可能通过干扰鲍曼不动杆菌的群体感应通路抑制生物膜形成。此外，吲哚衍生物有望作为杀菌剂 / 消毒剂，但其对鲍曼不动杆菌耐药 - 结节 - 细胞分裂（RND）超家族等药物外排泵的影响还需进一步研究。总体而言，吲哚衍生物在对抗耐药病原体方面具有潜在应用价值，值得深入探索。
