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这篇研究聚焦老年女性筛查发现的雌激素受体阳性（ER+）或人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）乳腺癌。通过分析相关数据，发现筛查史与更早诊断分期和更低乳腺癌特异性死亡率有关，但受多种因素影响。研究为老年女性乳腺癌筛查提供重要参考。
### 研究背景
常规乳腺筛查（mammography）是促进乳腺癌早期发现的有效手段。美国预防服务工作组（USPSTF）推荐 40 - 74 岁女性进行两年一次的筛查，因其可降低雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌死亡率和晚期诊断率。然而，对于 75 岁及以上的 2200 万美国女性，两年一次筛查的益处存在争议。USPSTF 指出，目前缺乏足够证据对该年龄段女性的筛查做出推荐，这成为一个研究需求。
筛查史（即癌症检测前接受乳腺 X 光检查的次数和频率）可能影响筛查早期发现癌症的有效性。但以往研究存在局限性，同时纳入了筛查发现和非筛查发现的癌症，二者在诊断分期和预后方面存在差异。本研究旨在利用监测、流行病学和最终结果（SEER）与医疗保险（Medicare）的关联数据集，探究美国老年人群中筛查史与乳腺癌结局之间的关系。
研究方法
本研究为队列研究，经耶鲁医学院机构审查委员会判定豁免审查和知情同意，遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南。
研究数据来自 SEER-Medicare 链接数据库，该数据库整合了基于人群的肿瘤登记数据和医疗保险索赔数据，涵盖 2005 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日的信息，其中 SEER 诊断数据始于 2010 年 1 月 1 日，Medicare 索赔数据始于 2005 年 1 月 1 日，以便充分获取诊断前的筛查史。
研究对象为 2010 - 2017 年通过筛查乳腺 X 光检查确诊为 ER + 或人表皮生长因子受体 2（ERBB2）- 阴性乳腺癌、年龄在 70 岁及以上的女性。研究人员通过验证的基于索赔的算法区分筛查和诊断性乳腺 X 光检查，并排除了导管原位癌患者及其他不符合条件的患者。样本限制为在诊断前 5 年至诊断后 1 年持续参加 Medicare A 部分和 B 部分按服务收费保险的女性。
研究的暴露因素是癌症诊断前 5 年内，在检测到乳腺癌的乳腺 X 光检查之前，是否进行过 1 次或多次筛查乳腺 X 光检查。主要结局为诊断分期，根据美国癌症联合委员会 TNM 分期分为极早期（T1N0）和晚期（T2 + 或 N1+）；次要结局为乳腺癌特异性死亡率，通过 SEER 死亡原因确定。
研究收集了诊断时的人口统计学、社会经济、肿瘤和治疗相关因素作为协变量。采用双变量和多变量逻辑回归分析社会经济因素和初级保健使用因素与筛查史的关联，用逻辑回归评估筛查史与诊断分期的关系，用 Cox 比例风险模型衡量筛查史与乳腺癌特异性死亡率的关系。设定显著性水平为 P < 0.05，假设检验为双侧。
此外，还进行了敏感性分析，包括针对 75 岁以上女性的分析，以及限制队列仅包括接受癌症定向手术患者的分析。同时进行了额外分析，探究有筛查史女性中，筛查次数、距最近一次筛查时间与乳腺癌结局的关联，以及先前不确定的乳腺 X 光检查结果与诊断分期和死亡率的关系。
研究结果
本研究共纳入 13028 名筛查发现乳腺癌的女性，其中多数（77.5%）有过先前筛查，年龄多在 70 - 79 岁（69.4%），多数（88.1%）不符合 Medicare 和 Medicaid 双重资格。在整个队列中，3812 名（29.3%）女性诊断时为晚期疾病（T2 + 或 N1+）。
与先前筛查关联最强的因素是获得初级保健服务。在诊断前 5 年至少有 1 次初级保健医生（PCP）就诊或年度健康检查（AWV）的女性中，78.7% 有先前筛查；而无此类就诊的女性中，仅有 46.4% 有先前筛查（P < 0.001）。年轻女性（70 - 74 岁）和非双重资格患者的先前筛查更为常见。多变量逻辑回归显示，更多的初级保健使用、接种更多流感疫苗、已婚等因素与更高的先前筛查几率相关；而高龄、双重资格、地区教育水平低、诊断前虚弱、诊断年份靠后等因素与较低的先前筛查几率相关。
有先前筛查的女性中，25.1% 诊断为晚期疾病；无先前筛查的女性中，43.4% 诊断为晚期疾病（P <0.001）。调整后的逻辑回归表明，先前筛查与晚期疾病诊断几率降低 54% 相关（调整优势比 [aOR]，0.46；95% 置信区间 [CI]，0.42 - 0.50）。其他与晚期诊断相关的因素包括双重资格、地区贫困程度高、地区教育水平低、小叶组织学或混合浸润性导管 - 小叶癌、肿瘤分级高等。
在乳腺癌死亡率方面，共观察到 569 例乳腺癌死亡（占总队列的 4.4%），无先前筛查的女性中有 8.0% 死亡，有先前筛查的女性中为 3.3%（P <0.001）。先前筛查与乳腺癌特异性死亡风险降低相关（调整风险比 [aHR]，0.63；95% CI，0.52 - 0.76）。高龄女性乳腺癌特异性死亡风险更高。
敏感性分析中，在 75 岁以上女性中，先前筛查仍与较低的晚期疾病诊断几率（aOR，0.41；95% CI，0.36 - 0.46）和较低的乳腺癌特异性死亡风险（aHR，0.56；95% CI，0.45 - 0.69）显著相关。仅纳入接受手术女性的敏感性分析也得到类似结果。
在额外分析中，有 2 次或 3 - 4 次先前筛查的女性，与有 1 次先前筛查的女性相比，晚期诊断几率更低；3 - 4 次先前筛查与更低的乳腺癌特异性死亡率相关（aHR：0.63；95% CI，0.44 - 0.89）。调整后，距最近一次筛查的时间与诊断分期和乳腺癌特异性死亡率无显著关联；先前不确定的筛查结果与诊断分期和死亡率也无关联。
研究讨论
本研究发现，乳腺癌诊断前 5 年内有 1 次或多次阴性筛查史，与晚期疾病诊断几率几乎减半、乳腺癌特异性死亡风险降低约三分之一相关。在 75 岁以上女性和接受手术的女性中，这些关联一致且效应量相似。有筛查史的女性中，更多的先前筛查与更好的乳腺癌结局相关。
研究还发现，筛查史与健康的社会决定因素和医疗保健可及性相关，社会经济地位（SES）较低和医疗保健服务参与较少的患者接受先前筛查的可能性较小。尽管本研究中筛查史的种族和民族差异不明显，但先前研究表明少数种族和民族群体接受先前筛查的可能性较低。
本研究结果与先前证据一致，即常规乳腺筛查与乳腺癌早期发现和较低死亡率相关，且本研究聚焦筛查发现的乳腺癌，更准确地评估了筛查史的影响。敏感性分析支持 75 岁以上女性继续筛查可能获益，但可能存在选择偏倚，且筛查间隔变化有限可能影响结果。同时，过度诊断的潜在危害对老年女性常规筛查的益处提出了挑战。
本研究强调在评估老年女性常规乳腺筛查影响时考虑筛查史的重要性，纳入 5 年筛查史有助于更准确地评估筛查项目与乳腺癌结局的关系。
研究局限性
本研究存在一定局限性。首先，使用基于索赔的算法区分筛查和诊断性乳腺 X 光检查可能导致分类错误；其次，无法充分考虑乳腺密度和家族史等因素对诊断时疾病程度的影响；此外，先前筛查的益处可能受到领先时间偏倚的影响，即因早期发现无症状疾病而延长了从诊断到死亡的时间。
研究结论
本队列研究发现，对于 70 岁及以上筛查发现乳腺癌的女性，先前的乳腺筛查与更早的诊断分期和更低的乳腺癌死亡率相关，支持常规筛查可能改善乳腺癌结局的观点。但研究结果可能受筛查和未筛查个体差异导致的残余混杂因素影响。
