综述：脂肪源性干细胞治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的临床前及机制研究

本文聚焦脂肪源性间充质干细胞（AD-MSCs）在动脉粥样硬化（AS）、心肌梗死（MI）和心力衰竭（HF）治疗中的应用。AD-MSCs 凭借免疫调节、抗炎和促血管生成特性备受关注，修饰后的细胞疗效更优。但临床转化面临挑战，细胞外囊泡（EVs）带来新希望，未来需多学科协作优化治疗方案。

　　

脂肪源性间充质干细胞（AD-MSCs）治疗心血管疾病的潜力

脂肪源性间充质干细胞（AD-MSCs）作为一种极具前景的治疗心血管疾病的手段，正逐渐走进科研人员的视野。其独特的免疫调节、抗炎以及促血管生成特性，为心血管疾病的治疗带来了新的曙光。

在心血管系统中，炎症反应是许多疾病发生发展的关键因素。AD-MSCs 能够通过多种机制调节免疫反应，抑制过度的炎症。当炎症发生时，AD-MSCs 就像训练有素的 “消防员”，迅速奔赴 “火场”，释放一系列具有抗炎作用的细胞因子和生物活性物质，抑制炎症细胞的活化和炎症介质的释放，从而减轻炎症对心血管组织的损伤。

促血管生成对于维持心血管系统的正常功能至关重要。AD-MSCs 可以分泌多种生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）等，这些因子就像 “建筑工人”，能够刺激血管内皮细胞的增殖和迁移，促进新血管的生成，改善心肌的血液供应，增强心脏的功能。

AD-MSCs 在动脉粥样硬化（AS）、心肌梗死（MI）和心力衰竭（HF）中的应用

1. 动脉粥样硬化（AS）：动脉粥样硬化是一种严重威胁人类健康的心血管疾病，其特征是动脉壁上形成粥样斑块。AD-MSCs 在稳定粥样斑块方面发挥着重要作用。研究发现，AD-MSCs 可以通过调节巨噬细胞极化来实现这一目标。巨噬细胞有两种主要的极化状态，即经典活化的 M1 型和替代活化的 M2 型。M1 型巨噬细胞具有促炎作用，而 M2 型巨噬细胞则具有抗炎和促进组织修复的功能。AD-MSCs 能够促使巨噬细胞从 M1 型向 M2 型极化，减少炎症细胞的浸润，降低炎症反应，进而稳定粥样斑块，防止其破裂引发严重的心血管事件。
2. 心肌梗死（MI）：心肌梗死发生后，心肌组织会受到严重损伤，导致心脏功能下降。AD-MSCs 可以通过多种途径促进心肌修复。一方面，AD-MSCs 能够分泌多种生长因子和细胞因子，促进心肌细胞的存活和增殖，帮助受损心肌组织的修复。另一方面，它还可以通过促进血管生成，为受损心肌提供充足的血液供应，为心肌修复创造良好的环境。就像是给受伤的心肌组织输送 “粮草”，让心肌细胞能够更好地恢复活力。
3. 心力衰竭（HF）：心力衰竭是各种心血管疾病发展的终末阶段。AD-MSCs 可以通过改善心肌重构和增强心肌收缩力来缓解心力衰竭的症状。在心肌重构过程中，AD-MSCs 能够调节细胞外基质的代谢，减少纤维化，使心肌组织保持良好的弹性和结构。同时，它还可以通过旁分泌作用增强心肌细胞的收缩功能，提高心脏的泵血能力，让心脏重新 “活力满满” 地工作。

修饰 AD-MSCs 以提升疗效

为了进一步提高 AD-MSCs 的治疗效果，科研人员尝试对其进行基因和药物修饰。

1. 基因修饰：研究发现，过表达某些基因的 AD-MSCs 具有更优异的性能。例如，过表达 SIRT1 基因的 AD-MSCs，SIRT1 作为一种沉默调节蛋白，在细胞代谢、衰老和应激反应等过程中发挥着重要作用。过表达 SIRT1 的 AD-MSCs 能够增强细胞的抗氧化能力，抵抗氧化应激对细胞的损伤，提高细胞的存活率，使其在治疗心血管疾病时能够更好地发挥作用。同样，过表达 IGF-1（胰岛素样生长因子 1）的 AD-MSCs，IGF-1 可以促进细胞的增殖、分化和存活，增强 AD-MSCs 的促血管生成能力和心肌修复能力。而过表达 PD-L1（程序性死亡受体配体 1）的 AD-MSCs 则能够调节免疫反应，降低免疫排斥反应的发生，让 AD-MSCs 在体内更好地发挥治疗效果。
2. 药物修饰：用生物活性化合物预处理 AD-MSCs 也是一种提升其疗效的有效方法。这些生物活性化合物可以激活细胞内的某些信号通路，增强 AD-MSCs 的免疫调节、抗炎和促血管生成等功能。比如一些中药提取物、小分子化合物等，它们就像给 AD-MSCs 注入了 “强化剂”，让 AD-MSCs 在治疗心血管疾病时更加 “给力”。

AD-MSCs 临床转化面临的挑战

尽管 AD-MSCs 在临床前研究中展现出了巨大的潜力，但在临床转化过程中仍面临诸多挑战。

1. 疗效不一致：近期的临床试验虽然证实了 AD-MSC 治疗的安全性，但疗效却存在较大差异。这可能与多种因素有关，其中患者选择、给药策略和递送方法是关键因素。不同患者的病情、身体状况和遗传背景各不相同，对 AD-MSCs 治疗的反应也会有所差异。例如，在选择患者时，如果没有充分考虑患者的基础疾病、年龄、性别等因素，可能会导致治疗效果不理想。给药策略方面，AD-MSCs 的剂量、给药时间间隔和给药途径等都会影响治疗效果。目前，对于最佳的给药策略还没有统一的标准，需要进一步探索。递送方法也很重要，如何将 AD-MSCs 精准地输送到病变部位，并且确保其在体内能够存活和发挥作用，是亟待解决的问题。
2. 供体变异性：供体的差异也是影响 AD-MSCs 疗效的重要因素。特别是对于患有 2 型糖尿病（T2D）或肥胖等合并症的患者，他们体内的 AD-MSCs 功能可能会受到影响。2 型糖尿病患者体内的高血糖环境会损害 AD-MSCs 的增殖、分化和免疫调节能力。肥胖患者的脂肪组织中存在慢性炎症和代谢紊乱，也会导致其来源的 AD-MSCs 质量下降。这些因素都会降低 AD-MSCs 的治疗效果，使得临床治疗更加复杂。

细胞外囊泡（EVs）带来的新希望

面对 AD-MSCs 临床转化的困境，细胞外囊泡（EVs）作为一种有前景的无细胞替代方案逐渐受到关注。EVs 是细胞分泌的一种微小囊泡，它包含了细胞的多种生物活性物质，如蛋白质、核酸和脂质等。来源于 AD-MSCs 的 EVs 能够保留 AD-MSCs 的部分治疗特性，同时还能降低细胞治疗带来的风险，如免疫排斥反应和肿瘤形成风险等。EVs 就像是 AD-MSCs 派出的 “小信使”，它们携带了 AD-MSCs 的 “治疗指令”，可以在体内传递生物活性物质，发挥免疫调节、抗炎和促血管生成等作用，为心血管疾病的治疗提供了一种新的选择。

未来展望

为了克服 AD-MSCs 治疗心血管疾病面临的挑战，未来需要采取多学科的研究方法。

1. 优化基因修饰：进一步深入研究基因修饰的机制，寻找更多能够增强 AD-MSCs 治疗效果的基因靶点。通过精准的基因编辑技术，如 CRISPR/Cas9 技术，更加精确地调控 AD-MSCs 的基因表达，提高其治疗的针对性和有效性。
2. 探索 EVs - 基于的疗法：加大对 EVs 的研究力度，深入了解 EVs 的生物学特性、作用机制以及最佳的制备和递送方法。开发基于 EVs 的新型治疗策略，例如将 EVs 与纳米技术相结合，提高其靶向性和稳定性，使其能够更有效地治疗心血管疾病。
3. 整合个性化医学和先进诊断工具：结合患者的个体差异，如遗传背景、疾病状态和生活方式等，制定个性化的治疗方案。利用先进的诊断工具，如液体活检、基因测序和影像学技术等，对患者进行精准诊断和疾病监测，及时调整治疗策略，提高治疗效果。

通过解决这些挑战，AD-MSCs 治疗有望彻底改变心血管疾病的治疗方式，为改善患者的预后提供创新的解决方案，让更多心血管疾病患者重获健康。