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本文系统评价和荟萃分析了 Carbetocin 与 Oxytocin 预防剖宫产（CD）后产后出血（PPH）的效果。研究表明，与 Oxytocin 相比，Carbetocin 能减少 CD 后 24h 内失血、术后血红蛋白下降、PPH 发生率，降低额外宫缩剂和输血需求，且不良反应无显著增加。
### 剖宫产与产后出血现状
剖宫产（Cesarean delivery，CD）是常见的手术方式，在美国每年有超百万例，世界卫生组织报告其发生率为 15%。不过，不同国家的 CD 率差异很大，如埃及高达 52%，索马里却不到 5% 。CD 虽能降低产妇盆底和新生儿出生损伤风险，但会增加产妇手术风险以及新生儿呼吸窘迫的风险，产妇在 CD 期间的发病率是阴道分娩的两倍，还存在更高的出血、感染等风险 。
产后出血（Postpartum haemorrhage，PPH）每年影响超 1400 万女性，导致 7 万例产妇死亡。PPH 指阴道分娩和 CD 后 24h 内失血分别超过 500mL 和 1000mL，在中低收入人群中风险最高，这些地区产妇死亡大多与出血有关，因为缺乏高标准的医疗护理。
缩宫素与卡贝缩宫素的特点
世界卫生组织推荐使用不同的宫缩剂预防 PPH，皇家妇产科学院建议胎儿娩出后静脉缓慢注射 5IU 缩宫素（Oxytocin），以促进胎盘快速娩出并减少术中及产后失血 。然而，Oxytocin 存在诸多缺点，其半衰期短（4 - 10min），需要静脉输注来维持作用，且需特殊的储存和运输系统，在资源有限地区，尤其是炎热潮湿环境下，这一问题更为突出 。
1997 年研发出的卡贝缩宫素（Carbetocin）是一种热稳定的 Oxytocin 类似物，能与 Oxytocin 受体结合，引发更强烈且持续的子宫收缩。它在给药后 2min 内起效，作用可维持 1h，诱导的子宫收缩强度是 Oxytocin 的 1.5 倍，为资源有限地区提供了更好的选择。
研究目的
本研究旨在比较 Carbetocin 和 Oxytocin 在预防高危女性 CD 后 PPH 方面的安全性和有效性。
研究方法
- 遵循的准则与注册信息：研究遵循 PRISMA 指南进行系统评价，并在相关平台注册，注册号为 CRD42023492407。
- 检索策略：检索了 PubMed、Web Of Science、Scopus、register clinical trials registry 和 Google scholar 等数据库，检索时间从建库至 2023 年 12 月，关键词包括 Carbetocin、PPH、术中失血、术后失血、CD 及其医学主题词（MeSH terms），同时检查相关临床试验和综述的参考文献列表，以纳入更多研究。
- 研究选择：基于 PICO 格式选择研究，研究对象为有 PPH 风险的 CD 女性；干预措施为使用 Carbetocin 注射；对照为将 Carbetocin 与 Oxytocin 单独或与其他宫缩剂（如米索前列醇）联合使用进行比较；结局指标为失血情况。仅纳入随机对照试验（RCTs），排除队列研究、病例对照研究等，且无语言限制，所有 Oxytocin 和 Carbetocin 的剂量和给药途径均纳入研究范围。
- 数据提取与评估：由两位作者独立进行数据提取，如有疑问，通过联系通讯作者和其他共同作者获取澄清。提取的数据包括试验地点、招募中心数量、参与者特征、研究组详细信息、干预措施的剂量、时间、途径及对照、主要和次要结局参数、试验注册号以及与患者招募相关的时间。同时，依据 Cochrane Handbook of Systematic Reviews 的建议评估 RCTs 的质量，包括随机序列生成、分配隐藏、参与者和结局评估者的盲法、数据的完整性和选择性报告等，并使用 GRADE 分析评估证据质量 。
- 统计分析：采用均值差（MD）、比值比（OR）及其 95% 置信区间（CI）分别计算连续型和二分类数据的效应估计值。根据研究的异质性选择固定效应或随机效应模型，通过 Cochran’s Q 检验和I2统计量评估异质性，当I2统计量超过 40% 时认为存在显著异质性，P 值小于 0.05 则认为效应显著，所有统计计算均使用 Review Manager 5.4.1 软件完成。
研究结果
- 研究选择与特征：最终纳入 14 项研究，共 3068 名参与者，其中 1519 名接受 Carbetocin 治疗，1398 名接受 Oxytocin 治疗，151 名接受 B Lynch 技术治疗 。这些研究中，13 项以英文发表，1 项为波兰语。除一项研究为 3 组外，其余均为 2 组。研究中的 CD 有 7 项为择期手术，2 项为急诊手术，5 项为择期和急诊混合；麻醉方式有 6 项为脊髓麻醉，2 项为全身麻醉，6 项未明确说明 。Oxytocin 的剂量在不同研究中有所不同，包括 5IU、10IU、20IU、30IU 和 40IU。PPH 的风险因素在部分研究中被明确，如高血压疾病、双胎妊娠、肥胖等，还有 9 项研究为一般未明确的风险因素 。11 项研究在单一中心进行，3 项在两个中心开展，研究分布在埃及、意大利、孟加拉国等多个国家，仅有 5 项研究进行了前瞻性注册。
- 结果合成
- 失血相关指标：11 项研究评估了 CD 后 24h 内的失血情况，结果显示 Carbetocin 组与 Oxytocin 组相比，MD 为 - 111.07，95% CI 为 [-189.34, -32.80]（P=0.005，I2=97%），表明 Carbetocin 能显著减少 CD 后 24h 内的失血 。
- 血红蛋白变化：8 项研究评估了术后血红蛋白变化，MD 为 - 0.46，95% CI 为 [-0.14, -0.79]（P=0.03，I2=96%），说明 Carbetocin 可降低术后血红蛋白下降幅度 。
- PPH 发生率：8 项研究报告了 PPH＞500mL 的发生率，OR 为 0.52，95% CI 为 [0.36, 0.77]（，I2=0%），表明 Carbetocin 能降低 PPH 的发生风险 。
- 额外宫缩剂需求：12 项研究评估了额外宫缩剂的需求，OR 为 0.17，95% CI 为 [0.07, 0.37]（，I2=88%），显示 Carbetocin 组对额外宫缩剂的需求更低 。
- 输血需求：10 项研究评估了输血需求，OR 为 0.27，95% CI 为 [0.12, 0.57]（，I2=20%），说明 Carbetocin 组输血需求明显减少 。
- 额外干预需求：3 项研究评估了额外干预的需求，OR 为 0.67，95% CI 为 [0.28, 1.60]（P=0.37，I2=59%），两组在额外干预需求上无显著差异 。
- 不良反应：在评估的不良反应中，恶心和 / 或呕吐、头痛、腹痛、发热、低血压等方面，除头痛外，两组间其他不良反应差异均无统计学意义 。其中，头痛在接受 Oxytocin 治疗的女性中更为常见 。
- 亚组分析：根据 Oxytocin 的剂量、麻醉类型、PPH 的定义风险和 CD 类型进行亚组分析，结果显示 Carbetocin 在不同亚组中均表现出一定优势。例如，在接受 20IU Oxytocin 的女性、脊髓麻醉和未明确麻醉类型的女性、双胎妊娠、肥胖和有一般 PPH 风险因素的女性以及择期和急诊 CD 的女性中，Carbetocin 对减少失血的效果更为明显；在接受 30 和 40IU Oxytocin 的女性、有双胎妊娠、高血压、肥胖和一般 PPH 风险因素的女性以及择期和急诊 CD 的女性中，Carbetocin 对改善血红蛋白下降的效果更显著；在所有剂量的 Oxytocin、各种麻醉类型、任何风险因素以及择期和急诊 CD 的情况下，Carbetocin 组对额外宫缩剂的需求均更低 。
讨论
本荟萃分析证实，与 Oxytocin 相比，在 CD 期间使用 Carbetocin 可显著降低术后 24h 内的失血量、术后血红蛋白下降幅度、PPH 的发生率、额外宫缩剂的需求以及输血需求，且两组在额外干预需求上无显著差异 。Oxytocin 组女性头痛发生率高于 Carbetocin 组，而其他不良反应在两组间无显著差异。
Carbetocin 的优势可能与其较长的半衰期有关，其半衰期约为 40min，相比之下 Oxytocin 的半衰期仅为 1 - 6min 。这使得 Carbetocin 能维持更有效的子宫收缩，从而减少失血和其他不良结局 。此外，Oxytocin 在资源有限国家的储存和运输环境较为困难，有研究表明这些国家 45.6% 的 Oxytocin 样本未通过质量检测，这也可能影响了其效果 。
研究的优势与局限性
本研究的优势在于纳入了所有可用的已发表 RCTs，无语言限制，并对所有纳入研究进行了全面的数据提取、偏倚风险评估和充分的分析（包括定量和定性分析），还对所有报告的结局进行了广泛的亚组分析 。然而，研究也存在一些局限性，如纳入研究在参与者特征、Oxytocin 的剂量和给药途径等方面存在异质性，部分研究未报告相同的结局，研究地点分布在发展中国家和发达国家，且大多数研究未进行前瞻性注册 。尽管通过广泛的亚组分析和使用随机效应模型进行分析来尝试克服这些局限性，但仍可能对研究结果产生一定影响。
与现有综述的比较
以往的一些综述存在不足，如 Wen 等人在 2020 年进行的系统评价纳入了 VD 和 CD 中使用 Carbetocin 的 17 项 RCT，但未进行亚组分析和证据质量评估 。Sun 等人和 Kalafat 等人分别进行的荟萃分析虽比较了 Carbetocin 和 Oxytocin，但纳入研究混合了 VD 和 CD 的情况，同样缺乏亚组分析和证据质量评估，且 Kalafat 的综述未分析所用药物的不良反应 。Onwochei 等人的研究仅纳入了 5 项 RCTs，样本量较小，无法进行亚组分析 。Jaffar 等人的网络荟萃分析比较了 Carbetocin 与多种宫缩剂，并非仅针对 Oxytocin 。
结论
本系统评价得出结论，在 CD 期间使用 Carbetocin 与术后 24h 内失血减少（高证据）、PPH 发生率降低（高证据）、血红蛋白下降幅度减小（中等证据）、额外宫缩剂需求减少（高证据）以及输血需求减少（高证据）相关，且未增加不良反应 。基于 Carbetocin 的热稳定特性，强烈推荐在资源有限、缺乏储存和运输设施的国家将其作为常规宫缩剂使用，以实现世界卫生组织降低产妇死亡率的目标 。不过，由于 Carbetocin 比 Oxytocin 更昂贵，各地区应根据自身资源情况进行成本效益评估，以决定是常规使用还是仅用于高危女性 。
