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本文聚焦美国阿片类药物过量危机，尤其是合成强效阿片类药物（HPSOs）带来的挑战。多学科专家讨论了 HPSO 过量逆转策略，对比纳洛酮（naloxone）和纳美芬（nalmefene）等药物特性，强调挽救生命优先，为相关研究、政策制定及急救提供参考。
美国阿片类药物过量危机现状
美国的阿片类药物危机已持续三十多年，历经多个阶段。起初是处方阿片类药物的兴起，随后海洛因使用增加，接着非法制造的强效合成阿片类药物（HPSOs）如芬太尼登场，如今在药物供应中，这些阿片类药物常与其他非法物质（如赛拉嗪、兴奋剂）混合，构成第四波危机。
在 2024 年 7 月结束的一年中，有超过 65,000 人因阿片类药物过量死亡，近 91%（58,949 人）与芬太尼或 HPSOs 有关。HPSOs 和多物质暴露给当前的阿片类药物拮抗剂过量逆转治疗带来极大挑战。与传统鸦片类分子相比，HPSOs 独特的理化性质会导致更快速、更完全的呼吸抑制，使逆转过量的时间窗口变窄。有证据表明，HPSO 过量可能需要多次鼻内（IN）给予纳洛酮，某些辖区报告在 2023 年超过 23% 的过量死亡案例中使用了纳洛酮，但仍无法逆转过量，不过也有研究显示在芬太尼使用背景下，纳洛酮的使用或剂量没有实质性变化。
研究方法
2024 年 7 月 9 日，多学科的逆转合成阿片类药物过量（RESPIRE）专家论坛召开，八位来自急诊医疗服务、刑事司法系统、州卫生部、印第安卫生服务机构和临床环境等不同领域的专家参与了这场 4.5 小时的虚拟会议，会议由独立医疗保健传播公司 RXMD 主持。
专家们围绕当前 HPSO 过量逆转策略的挑战、鸦片类和 HPSO 分子的理化及药理特性异同、HPSO 过量逆转的时间敏感性、使用过量逆转药物的个人经验、逆转药物的理化和药理特性、过量逆转策略的利弊平衡以及确定过量逆转中的证据和数据差距等话题展开结构化讨论。同时，还检索、总结和讨论了相关文献，并提供了三项转化模型研究供专家预读。
研究结果
- 鸦片类分子与 HPSOs 的异同：传统鸦片类阿片和 HPSOs 的主要区别在于效力增加。芬太尼相对于羟考酮和吗啡的效力分别高 50 倍和 100 倍，这不仅是因为其对 μ- 阿片受体的亲和力（Ki）更高、受体解离（Koff）动力学更慢，还因为其亲脂性（Log P）增加，使其能快速进入中枢神经系统并嵌入细胞膜，通过亲脂途径到达 μ- 阿片受体的正构结合口袋。一些 HPSOs，如舒芬太尼和卡芬太尼，由于受体亲和力增加、解离缓慢以及高亲脂性，效力甚至比芬太尼更强。HPSOs 的高亲脂性还导致其起效更快，且从亲脂储存中缓慢释放，存在初始过量逆转后再麻醉的风险。新出现的非法 HPSOs 由于许多特性未被表征，进一步增加了管理和逆转的难度。
- HPSO 和多物质暴露对当前过量逆转策略的挑战：HPSO 在非法药物供应中的污染导致非阿片类药物使用者意外接触阿片类药物，是阿片类药物初用者过量的因素之一。自 2017 年以来，含芬太尼的假药数量增加了 2300 倍，2023 年就截获了超过 1.15 亿粒。这些假药常与合法处方药难以区分，且近一半的非法芬太尼缉获量来自这些假药。2024 年，美国缉毒局测试的药丸中，一半含有致命剂量的芬太尼。在旧金山的一项调查中，42.7% 的疑似阿片类药物过量受访者表示无意使用阿片类药物。阿片类药物初用者的致命过量案例在一些辖区近期有所增加，且多数发生在无阿片类药物使用史的人身上。由于他们没有阿片类药物耐受性，需要更高剂量的 μ- 阿片受体拮抗剂来有效逆转呼吸抑制。
多种因素导致 HPSOs 广泛可得，增加了过量风险并使缓解措施复杂化。HPSOs 的生产受经济因素和用户需求驱动，其供应链不依赖于罂粟，合成简单且成本低，便于运输和隐藏。同时，非法药物市场出现了复杂的分销策略，如使用无人机和类似拼车应用的服务进行匿名配送。
目前大多数报告的 HPSO 过量案例涉及多物质暴露，包括芬太尼与酒精、兴奋剂、镇静剂和 / 或肌肉松弛剂的组合，这使得街头阿片类药物不仅效力更强，而且更难以预测，给急救人员和旁观者带来了巨大挑战。3. 芬太尼过量逆转的时间敏感性：起效迅速的 HPSO 对传统的鼻内阿片类药物过量逆转策略构成挑战。HPSO 过量逆转的时间窗口极短，在芬太尼过量的情况下，从过量发作到可能出现不可逆神经损伤的时间不到五分钟，主要是由于缺氧和 / 或无氧。非致命性过量也可能导致严重后果，如海马损伤引起的遗忘综合征、缺氧性脑损伤和中风。因此，首次给予逆转药物的时间比后续给药的次数或间隔更为关键。在受害者无脉搏的情况下，首次剂量的逆转药物需要配合胸部按压和辅助呼吸，以确保药物到达作用部位并维持足够的氧合。培训护理人员、朋友、家人、旁观者和急救人员识别过量、给予逆转药物和进行心肺复苏（CPR），以及确保普遍获得快速起效的逆转药物，对于社区中成功逆转过量至关重要。4. 阿片类药物逆转药物的药理特性：阿片类药物逆转药物的药理特性对逆转 HPSO 过量的有效性至关重要。纳洛酮和纳美芬都对 μ- 阿片受体具有高亲和力（纳摩尔级）和亲脂性，纳美芬的亲和力约为纳洛酮的 5 倍，亲脂性近 6 倍。
鼻内纳洛酮（4mg）曾是鸦片类分子时代阿片类药物过量逆转的金标准，但面对 HPSOs 的理化特性，其局限性逐渐显现。纳洛酮达到最大血药浓度的时间（Tmax）为 30 分钟，峰值血药浓度（Cmax）为 4.83ng/ml，循环半衰期（T1/2）约为 2 小时，这些药代动力学参数表明，在 HSPO 过量或长效阿片类药物过量的情况下，鼻内纳洛酮可能无法足够快速或持久地逆转过量，预防不可逆神经损伤。
纳美芬的理化性质使其药代动力学 / 药效学属性更符合 HPSOs 的特点。鼻内纳美芬特意添加了吸收增强剂十二烷基麦芽糖苷，支持快速达到峰值和增加峰值血药浓度。其快速的Tmax（15 分钟）和高Cmax（10.40ng/ml），以及延长的T1/2（11.4 小时），使其可能特别适合逆转 HPSO 过量，尤其适用于阿片类药物初用者，因为他们需要更多的 μ- 阿片受体拮抗作用，且不存在戒断风险。
美国食品药品监督管理局（FDA）开发的转化模型模拟显示，2.97mg 静脉注射芬太尼在无逆转药物的情况下，会导致有阿片类药物使用经验的个体心脏骤停发生率达到 77.9%。单剂量鼻内纳洛酮（4mg）可将心脏骤停发生率降至 47.1%，单剂量鼻内纳美芬（3mg）可降至 11.6%。要使模拟心脏骤停发生率接近单剂量鼻内纳美芬（3mg）的效果，需要四剂鼻内纳洛酮（4×4mg）。该模型还预测，阿片类药物初用者的模拟心脏骤停发生率更高，需要更高剂量的逆转药物才能成功逆转，这表明纳美芬因其与 HPSOs 相似的理化性质所赋予的药代动力学和药效学特性，是一种高效的 HPSO 逆转药物。5. 鼻内阿片类药物过量逆转药物的使用经验：鼻内纳洛酮（4mg）自 2015 年进入美国市场，已用于逆转阿片类药物过量近十年，是目前使用最广泛的阿片类药物逆转药物，这得益于其广泛的可获得性，包括非处方购买和美国各地充足的供应。
在 HPSOs 时代，有报告支持需要更高剂量的纳洛酮。一项对 24 项同行评审研究的叙述性回顾显示，2012 年至 2013 年，约 15% 的院前过量逆转案例使用了两剂或更多剂量的鼻内纳洛酮，2014 年至 2017 年，院前和急诊科案例中这一比例超过 53%。2015 年，旁观者应对的过量逆转案例中有 16% 使用了两剂或更多剂量的鼻内纳洛酮，2017 年这一比例为 20%，到 2020 年 3 月结束的四个月内，这一比例进一步上升至 89%。然而，也有报告发现，在芬太尼使用背景下，纳洛酮用于过量逆转的剂量没有变化或变化可忽略不计。虽然目前鼻内纳洛酮的典型剂量为 4mg，但近期已批准了几种更高剂量的版本用于对抗 HPSOs。执法部门对 4mg 和 8mg 鼻内纳洛酮的开放标签测试表明，两种配方在过量逆转结果上没有差异，但 FDA 模型预测高剂量鼻内纳洛酮在逆转 HPSO 方面效果会显著改善。由于在社区环境中进行随机对照试验难度较大，且阿片类药物过量等低频率事件会使试验更加复杂，目前一些试验虽已完成，但观察性和模型研究的证据强度仍不如随机对照试验。6. 治疗获取的障碍和教育需求：纳洛酮在美国从处方药转为非处方药，虽然增加了公众的可及性，但仍存在理论和实际的获取障碍。自付零售成本（以前由保险覆盖）成为一些人的障碍，公众购买的污名化也可能使一些人不愿主动获取。不过，通过市政支持公共卫生部门、警察局、消防部门、减少伤害服务机构或药店分发免费纳洛酮的项目，可以克服这些障碍。开展教育项目提高意识、减少障碍，有助于确保在 HPSOs 广泛可得的时代，社区能够广泛获得过量逆转药物。
许多阿片类药物过量受害者在成功逆转后拒绝前往医疗机构，常带着鼻内纳洛酮离开。这可能是由于医疗费用负担不起、尴尬、对医疗和 / 或刑事司法系统的不信任、不愿寻求持续治疗等原因。无论原因如何，缺乏后续护理使受害者继续面临医疗风险，尤其是在非法 HPSOs 性质不明确的情况下。因此，持续努力消除污名化、改善教育，对于预防过量、优化逆转以及在逆转后提供适当的后续治疗至关重要。7. 理解过量逆转中的利弊平衡：RESPIRE 论坛专家强调，过量逆转必须迅速采取行动，包括给予逆转药物、拨打 911，并进行呼吸和胸部按压，直到急救医疗服务支持到达。在选择社区使用的过量逆转药物时，专家们达成了一些关键共识。由于过量逆转情况存在诸多不确定性，如受害者是长期使用阿片类药物者还是阿片类药物初用者、是故意服用阿片类药物还是意外接触非法 HPSO、现场是否知道致毒药物是鸦片类还是 HPSO、以及在开始响应前意识丧失或呼吸抑制的持续时间等，这些因素都会影响选择逆转药物的风险。但在紧急情况下，大多数因素无法现场确定，因此应选择在最广泛情况下都能使用的最佳逆转药物，让急救人员或旁观者用手头最好的工具进行反应。
专家们认为，与挽救生命相比，过量逆转后戒断的风险是次要的。虽然过量逆转后戒断的可能性较低，但对于长期使用阿片类药物的人，在成功救援时应预料到戒断反应，并确保可以进行医学管理。戒断是 μ- 阿片受体拮抗剂的类效应，鼻内纳美芬和可能用于逆转 HPSO 过量的高剂量鼻内纳洛酮都可能增加戒断风险。鉴于能够对戒断进行医学管理，同时考虑到 HPSOs 的不确定性和不可预测性，应积极实施能够快速恢复和维持呼吸的过量逆转策略和药物。
选择逆转药物时还需考虑过量和逆转发生的环境。旁观者给药和急救人员干预有所不同，城市地区可能有更多的逆转药物选择和更广泛的获取渠道，而农村地区可能并非如此。此外，非处方药和处方药形式的逆转药物在使用时可能面临不同的挑战。农村地区由于急救人员响应时间延迟，可能更适合使用起效迅速的逆转药物；由于送往医疗机构的时间较长，作用时间长的药物也可能更有优势。医疗机构在人员充足时，可能更适合使用可频繁给药的药物以便密切观察恢复情况；而人员资源有限的医疗机构可能更青睐起效快、作用时间长的药物。
鼻内纳美芬的出现为逆转 HPSO 过量提供了新选择。其快速起效和高效力的药理特性，可能对 HPSO 过量有优势，尤其对阿片类药物初用者，其作用时间长的特点更为有利，且无需担心戒断反应。在农村地区，其长作用时间有助于应对医院运输时间长的问题；在人员、空间或设备有限的护理环境中，可确保及时逆转呼吸抑制或密切监测再麻醉情况。但目前鼻内纳美芬仅为处方药，社区使用经验有限<
