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这篇研究聚焦肺鳞癌（LUSC），通过分析相关数据库数据，构建基于肿瘤突变负荷（TMB）的特征，发现其与免疫浸润有关，能预测患者预后及免疫治疗效果，为肺鳞癌治疗提供了新的生物标志物和潜在治疗方向。
### 1. 研究背景
肺癌是全球发病率和死亡率较高的癌症之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比较大，肺鳞癌（LUSC）又是 NSCLC 的重要亚型。与肺腺癌（LUAD）不同，LUSC 患者在靶向治疗方面获益较少，免疫治疗的临床应用也受低响应率和严重不良反应限制。
寻找免疫治疗的生物标志物和更有效的治疗方法迫在眉睫。肿瘤突变负荷（TMB）是一个有潜力的生物标志物，指肿瘤基因组编码区域的突变数量，包括碱基替换、短插入 / 缺失等。较高的 TMB 可产生更多新抗原，激活细胞毒性 CD8+ T 细胞，引发抗肿瘤免疫反应，在多种肿瘤中与免疫检查点抑制剂（ICI）的良好响应相关。
本研究旨在发现新的 TMB 指标，为 LUSC 患者提供潜在的免疫治疗方案。
2. 材料和方法
从美国癌症基因组图谱（TCGA）和国际癌症基因组联盟（ICGC）数据库获取 538 例美国 LUSC 样本和 170 例韩国 LUSC 样本的体细胞基因突变数据，仅纳入临床数据完整的患者。
TMB 被定义为每兆碱基基因组中遗传改变（包括体细胞、编码、插入缺失突变和碱基替换）的数量，通过特定公式计算 TCGA LUSC 样本的 TMB，并根据其中位值（4.91）将样本分为高、低 TMB 组。
利用 R 软件进行生物信息分析，包括筛选突变频率高的基因、构建风险预测模型、分析 TMB 与免疫浸润的关系等。使用 CIBERSORT 算法评估肿瘤组织中 22 种免疫细胞的比例，利用基因集富集分析（GSEA）探索相关信号通路。
统计分析也在 R 软件中进行，采用 Kaplan-Meier 和 Log-rank 检验进行生存分析，用 Mann-Whitney U 检验分析突变基因与 TMB 的相关性，以 p < 0.05 为有统计学意义。
3. 研究结果
从 TCGA 队列中鉴定出美国 LUSC 样本中 30 个常见突变基因，如 TP53、TTN 等；ICGC 数据库中韩国患者也有类似的高频突变基因，且两个队列有 14 个共同高频突变基因。
对这 14 个基因进行分析，发现突变组的 TMB 值与野生组相比有显著变化，高 TMB 队列患者的生存时间明显长于低 TMB 队列。
在预后方面，RYR2、SYNE1 和 TTN 基因突变与 LUSC 患者预后呈正相关。通过 Cox 回归分析，确定 SYNE1 和 TTN 突变是独立的预后因素。
基于 SYNE1 和 TTN 构建预后风险模型，计算风险评分并将患者分为高、低风险组。结果显示，高风险组患者生存情况较差。
利用 CIBERSORT 算法分析发现，高风险组和低风险组的免疫细胞组成存在差异。高风险组中记忆 B 细胞、静息记忆 CD4 T 细胞等增多，而浆细胞等减少。浆细胞与 LUSC 患者的总生存期呈负相关，是预测免疫细胞。
对接受抗 PD-L1 治疗的患者分析发现，低风险评分的患者对治疗反应更好，说明该模型可预测 LUSC 患者免疫治疗的获益情况。
GSEA 分析表明，TTN 突变与剪接体相关，SYNE1 突变与细胞因子 - 细胞因子受体相互作用、趋化因子信号通路等免疫系统相关通路有关。
4. 研究讨论
本研究构建的 TMB 相关预后风险模型可有效区分 LUSC 患者的风险等级，高风险组患者总生存期较短。该模型还与免疫细胞浸润有关，其中浆细胞在免疫治疗中的作用值得关注。
SYNE1 和 TTN 基因不仅与多种遗传疾病相关，在肺癌等多种癌症中也有重要作用。已有研究表明它们的突变与肺癌的发生、发展及预后相关，本研究首次指出其组成的 TMB 相关特征可预测 LUSC 患者总生存期。
此外，TMB 与免疫检查点抑制剂疗效相关，本研究发现 SYNE1/TTN 突变可能增强 LUSC 免疫反应，且低风险评分患者免疫治疗获益可能性更大，这可能与浆细胞的作用有关。
然而，本研究存在局限性，未在中国 LUSC 患者中验证模型，且仅为生物信息学分析，需更多实验验证。
5. 研究结论
研究构建了 LUSC 患者中与 TMB 相关的预后特征（由 SYNE1 和 TTN 组成），该特征与患者生存和肿瘤浸润淋巴细胞有关。SYNE1 基因突变可激活免疫系统信号通路，低风险评分患者接受抗 PD-L1 治疗更可能有积极结果，这一特征有望成为预测 LUSC 患者免疫反应的生物标志物。
