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这篇综述聚焦子宫内膜癌，系统阐述其分子机制（如 PI3K/Akt/mTOR、MAPK/ERK 等通路异常激活）与耐药关系，分析免疫微环境（免疫细胞、免疫检查点等）影响，总结新兴疗法，为临床精准治疗提供重要理论依据。
1. 子宫内膜癌概述
子宫内膜癌是女性生殖系统常见恶性肿瘤，依据组织学特征分为子宫内膜样癌、浆液性癌和透明细胞癌等。ProMisE 分子分类器结合突变和蛋白表达分析评估风险，助力精准治疗。在高收入国家，尤其北美，其发病率较高；中国虽发病率相对较低，但近年来因肥胖、糖尿病等风险因素增加而呈上升趋势。
临床症状主要为异常阴道出血和盆腔疼痛，早期症状不明显，常导致晚期诊断，增加治疗难度、影响生存率。传统治疗方法包括手术、放疗和化疗。早期手术是主要治疗手段，近年来微创手术应用渐广；但晚期系统性淋巴结切除术效果不佳，不过其在诊断和分期方面仍有重要意义。放化疗虽能延长患者生存期，却存在不良反应和耐药问题。近年来，靶向治疗和免疫治疗成为研究热点，免疫检查点抑制剂（如针对 PD-1/PD-L1 通路的药物）在临床试验中展现出一定疗效，为晚期患者带来新希望。
2. 耐药相关关键信号通路
2.1 PI3K/Akt/mTOR 通路
PI3K/Akt/mTOR 通路对肿瘤细胞增殖、存活和抗凋亡至关重要，在子宫内膜癌耐药中发挥关键作用。PIK3CA、PTEN、AKT1 等基因突变可激活该通路，使肿瘤细胞对靶向药物产生耐药性。PIK3CA 突变增强 PI3K 活性，延长 Akt 和 mTOR 信号通路激活，提升细胞活力和抗凋亡能力，导致对 mTOR 抑制剂耐药；everolimus 对 PIK3CA 突变的子宫内膜癌细胞疗效不佳，联合其他靶向药才有一定效果。PTEN 作为抑癌基因，其功能缺失会激活 PI3K/Akt/mTOR 通路，增强癌细胞增殖和抗凋亡能力，是对 mTOR 抑制剂耐药的重要因素，还会使癌细胞对化疗和靶向治疗耐药。AKT1 突变增加通路活性，改变 Akt 蛋白构象，持续激活下游 mTOR 信号，降低癌细胞对 PI3K 抑制剂的反应。近年来，针对该通路的联合治疗方案（如 mTOR 抑制剂与 PI3K 抑制剂联用）在逆转耐药方面展现出潜力，能降低通路活性，提高癌细胞对靶向药的敏感性。
2.2 MAPK/ERK 通路
MAPK/ERK 信号通路在细胞增殖和分化中起关键作用，其异常激活与多种癌症耐药相关，在子宫内膜癌中，该通路激活会增强癌细胞对顺铂（DDP）、紫杉醇等化疗药物的耐药性。研究发现，孕激素 - 骨化三醇可通过抑制 MEK/ERK 通路提高癌细胞对 DDP 的敏感性；KRAS 突变常导致 MAPK/ERK 通路异常激活，在子宫内膜癌中较为常见；sotorasib 治疗 KRASG12C突变的非小细胞肺癌有显著疗效。抑制 ERK 活性可部分逆转子宫内膜癌耐药。sirtuin 2 激活 MEK/ERK 信号通路，降低癌细胞对顺铂和紫杉醇的敏感性；PD98059（MEK 抑制剂）能有效抑制 ERK 信号，与化疗药物联用具有协同作用；trametinib（MEK 抑制剂）和 dasatinib（EphA2 抑制剂）联合治疗可显著抑制癌细胞增殖、降低耐药性；cobimetinib（MEK1/2 抑制剂）与 entrectinib（TRKA 抑制剂）联合使用，能增强 entrectinib 对 RAF/MEK/ERK 信号通路的抑制作用，防止 pERK1/2 信号重新激活。
2.3 NF-κB 信号通路
NF-κB 信号通路在炎症微环境中常被激活，是肿瘤进展和耐药的关键因素。TNF-α、IL-6 等炎症因子激活该通路，诱导肿瘤细胞抗凋亡基因表达，增强其抗凋亡能力，使肿瘤细胞对靶向药物和免疫治疗产生耐药。研究发现，fatostatin 抑制 SREBP1-NF-κB 通路可增强子宫内膜癌细胞对孕激素的敏感性；HSPB1 促进 NF-κB 信号通路激活，抑制化疗诱导的铁死亡。近年来，NF-κB 抑制剂在增强癌症化疗敏感性方面有新进展。DCZ0415（靶向 TRIP13 的小分子抑制剂）抑制 NF-κB 信号通路，克服多发性骨髓瘤耐药；Ovatodiolide（OVA）抑制子宫内膜癌中 mTOR 和 NF-κB 信号通路，单独使用或联合其他药物治疗效果良好。NF-κB 抑制剂与标准化疗药物联合，有望成为逆转耐药的有效治疗策略。
3. 免疫微环境与子宫内膜癌耐药
3.1 免疫细胞
子宫内膜癌肿瘤微环境（TME）中存在多种免疫细胞，包括 CD8+细胞毒性 T 细胞、调节性 T 细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和树突状细胞（DCs），它们在肿瘤生长调控和治疗反应中发挥复杂且关键的作用。
- T 细胞：CD8+细胞毒性 T 细胞是抗肿瘤免疫的核心，通过识别肿瘤抗原直接介导细胞毒性反应。研究发现，子宫内膜癌中 CD8+T 细胞数量增加，其中 CD103-CD8+T 细胞起主要细胞毒性作用，但这与此前认为 CD103+细胞高浸润有助于改善患者预后的研究结果存在差异，可能与 CD103+和 CD8+T 细胞的浸润情况有关。此外，KIF2C 与 CD8+T 细胞水平呈负相关，联合抗 PD1 抗体治疗可增强 CD8+T 细胞的抗肿瘤作用，KIF2C 可能是子宫内膜癌治疗的潜在靶点。相反，Tregs 在 TME 中受免疫抑制因子（如 TGF-β、IL-10）诱导，营造免疫抑制微环境，利于肿瘤存活。研究发现，BCHE 在子宫内膜癌中低表达，且与 Tregs 呈负相关，提示 BCHE 可能对子宫内膜癌发展有调节作用，是免疫治疗的潜在新靶点。PTEN 缺陷与癌症对 Anti-PD-1 检查点阻断疗法耐药相关，肿瘤细胞分泌的 TGF-β、CXCL10 等细胞因子促进 CD4+T 细胞分化为 Tregs，抑制抗肿瘤免疫。因此，联合使用 TGF-β 抑制剂和 TLR 激动剂等治疗措施，可能恢复 Pten 缺陷肿瘤对 PD-1 疗法的疗效。
- 肿瘤相关巨噬细胞：肿瘤相关巨噬细胞，尤其是 M2 型巨噬细胞，在 TME 中起肿瘤支持作用，促进肿瘤生长和耐药。M2 型 TAMs 分泌 IL-10 等抗炎因子和血管内皮生长因子（VEGF），营造利于肿瘤细胞存活的环境，影响抗血管生成药物（如贝伐单抗）的疗效。在贝伐单抗耐药的胶质母细胞瘤中，巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）表达下调，导致 M2 型促肿瘤巨噬细胞积累。这些 M2 巨噬细胞位于肿瘤边缘，增强肿瘤血管生成和侵袭性，促进肿瘤生长。研究发现，沉默 BMAL1 可通过调节 LDHA / 乳酸轴促进巨噬细胞从 M1 型向 M2 型极化，增强胶质母细胞瘤对贝伐单抗的敏感性。在子宫内膜癌研究中，FGFR 抑制剂 BGJ398 可减少 M2 型巨噬细胞浸润，支持其临床应用；长链非编码 RNA NIFK-AS1 通过下调 miR-146a 诱导的 Notch1 信号通路调节肿瘤免疫微环境中的巨噬细胞极化，为干预肿瘤进展和提高免疫治疗疗效提供新分子靶点。
- 树突状细胞：DCs 在子宫内膜癌耐药机制中具有独特作用，其功能抑制会损害整体抗肿瘤免疫效率。研究发现，miR-155 高表达降低 DCs 中促炎因子 IL-12 的产生，阻止 Th1 细胞分化，削弱免疫系统的抗肿瘤反应。因此，miR-155 靶向抑制剂可能是增强 DCs 抗肿瘤活性、改善子宫内膜癌治疗效果的有效免疫治疗策略。临床研究表明，DC 疫苗联合卡铂和紫杉醇化疗对转移性子宫内膜癌患者安全且具有免疫疗效，提示化疗联合针对 DCs 的免疫治疗策略对减少耐药性子宫内膜癌有积极作用。
3.2 免疫检查点
PD-1/PD-L1 通路是子宫内膜癌常见的免疫检查点，癌细胞通过该通路抑制 T 细胞活性，逃避免疫监视。研究发现，SPOP 突变的子宫内膜癌细胞无法通过泛素 - 蛋白酶途径降解 IRF1，导致 PD-L1 上调，抑制 T 细胞活性和抗肿瘤反应。临床研究表明，dostarlimab 对 DNA 错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的子宫内膜癌患者具有持久的抗肿瘤活性和可控的安全性，dMMR/MSI-H 患者的客观缓解率（ORR）为 43.5%，MMRp/MSS 患者为 14.1%。pembrolizumab 联合卡铂和紫杉醇治疗晚期或复发性子宫内膜癌，显著提高患者的 12 个月无进展生存率（从对照组的 38% 提升至 74%，HR = 0.30，95% CI 0.19 - 0.48，P<0.001），表明联合治疗可增强患者免疫反应，提高传统化疗药物疗效，为患者提供新的治疗选择。
3.3 缺氧与代谢重编程
缺氧是 TME 的特征之一，通过激活缺氧诱导因子（HIF-1α）在子宫内膜癌耐药机制中发挥重要作用。在缺氧条件下，HIF-1α 稳定性增加，激活后调节多种通路，使癌细胞适应不利微环境。研究发现，HIF-1α 与 ERRα 相互作用，增强子宫内膜癌细胞的抗凋亡能力和对化疗药物的耐药性；缺氧通过激活 HIF-1α 和 HIF-2α 增加 PD-L1 表达，促进子宫内膜癌干细胞样细胞（ECSCs）的自我更新和免疫逃逸。此外，tetrathiomolybdate（TM）通过抑制线粒体复合物 IV 活性增加细胞内可用氧，促进 HIF-1α 降解，降低 HIF-1α 靶基因（如 PDK1、GLUT1）表达，显著抑制血管生成因子 VEGF 的分泌，为抑制 HIF-1α 通路、限制肿瘤血管生成提供新策略。
4. 新兴治疗策略
4.1 基于组织学的精准治疗
个体化医学在子宫内膜癌治疗中日益重要，通过整合基因组、蛋白质组和代谢组分析制定精准治疗方案。基因组分析可识别与治疗敏感性相关的突变，辅助选择合适的靶向药物。携带 PIK3CA 突变的患者可能更适合使用 PI3K 抑制剂治疗；对于 CTNNB1 突变的子宫内膜样癌患者，依维莫司和来曲唑联合治疗可能更有效。此外，研究关键免疫相关基因构建免疫相关风险评分模型，有助于指导免疫治疗和预测子宫内膜癌预后。多组学数据整合为子宫内膜癌个体化治疗提供科学依据，推动更精准有效的治疗策略发展。
4.2 新药研发动态与临床试验
随着对子宫内膜癌研究的深入，多种新药和联合疗法不断涌现，尤其是靶向免疫疗法展现出巨大潜力。研究表明，在标准化疗基础上加用 pembrolizumab 可有效改善晚期或复发性子宫内膜癌患者的治疗效果；dostarlimab 与卡铂 - 紫杉醇联合显著延长患者无进展生存期（PFS）；lenvatinib 和 pembrolizumab 联合治疗成为晚期子宫内膜癌患者的有效选择；对于 MSI-H/dMMR 患者，pembrolizumab 单药治疗可通过抑制肿瘤进展产生持久的抗肿瘤效果。多项临床试验中的新兴疗法为子宫内膜癌患者的个体化治疗提供了新的可能性。
5. 讨论
近年来，子宫内膜癌研究在分子机制、免疫微环境和新兴治疗策略等方面取得显著进展。深入研究 PI3K/Akt、MAPK 和 Wnt/β - catenin 等关键信号通路，揭示了多种促进子宫内膜癌发展的分子机制。免疫微环境特征在肿瘤发生、发展和治疗反应中的作用受到越来越多关注，肿瘤浸润免疫细胞类型与患者预后密切相关。新型靶向治疗和免疫治疗临床试验结果显示出良好疗效，为改善子宫内膜癌的诊断、治疗和预后提供了新视角和可能解决方案。
未来研究应聚焦于子宫内膜癌分子机制与免疫微环境的相互作用。明确不同类型免疫细胞在肿瘤微环境中的具体作用及其对肿瘤增殖、转移和耐药的影响，为开发更有效的免疫治疗策略提供重要依据。随着单细胞测序技术的发展，可更全面解析肿瘤微环境的异质性，为个体化治疗提供更精准的基础。同时，不能忽视罕见子宫内膜癌（如 EC with IM/diff）在肿瘤侵袭性方面的重要性，通过形态学和免疫组化技术识别这些罕见类型至关重要。
微生物组对子宫内膜癌的影响刚刚受到关注，分析其对肿瘤免疫反应的作用可能为开发新治疗策略提供新视角。未来研究可整合多组学数据，探索微生物组、基因组和免疫微环境之间的相互作用，推动子宫内膜癌个体化治疗的发展。
