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这篇综述聚焦腺瘤性息肉病，详细探讨了其致病基因，如 APC、POLE、POLD1 等，涉及 Wnt 信号通路和 DNA 修复机制。同时阐述了临床特征、基因检测要点、肿瘤分子特征及治疗策略，还分析了病因不明的情况，为深入了解该疾病提供全面视角。
腺瘤性息肉病综合征：致病基因与临床特征
腺瘤性息肉病综合征是一类遗传性疾病，特点是胃肠道尤其是结直肠出现多个腺瘤，大大增加了结直肠癌（CRC）风险，部分患者还易患结外恶性肿瘤。它与其他息肉病综合征在息肉形态和病因上有差异，主要由 Wnt 信号通路和 DNA 修复机制相关基因的致病性变异（PVs）引起。
- 常染色体显性综合征
- 家族性腺瘤性息肉病（FAP）：FAP 是最典型且常见的息肉病综合征，发病率约为 1/8500，男女发病均等，占 CRC 病例的 0.5% 或更少 。它由 APC 基因的单等位基因致病性变异导致，APC 是 Wnt 信号的负调节因子。在 FAP 患者中，体细胞野生型等位基因失活（“体细胞二次打击”）使 APC 完全失活，导致 Wnt 信号持续激活，最终引发肿瘤发生。临床上，经典型 FAP 患者在儿童晚期或青少年时期发病，结直肠会出现数百到数千个腺瘤，若不治疗，患 CRC 的风险为 100%。此外，患者还可能出现上消化道肿瘤、硬纤维瘤病等结外特征，以及先天性视网膜色素上皮肥大（CHRPE）、皮样囊肿等非恶性表现。FAP 存在临床表型差异，有息肉数量较少（20 - 100 个腺瘤）、发病年龄较晚的 attenuated 形式。而且，APC 基因序列中变异的位置与表型严重程度有关，例如外显子 15 的突变簇区域（MCR）与严重表型相关 。有一种罕见的胃表型，即胃腺癌和近端息肉病综合征（GAPPS），由影响 APC 基因外显子 1B 启动子 YY1 结合位点的生殖系单核苷酸变异引起，患者主要表现为胃息肉病和胃癌风险增加，无其他 FAP 相关症状 。
- 聚合酶校对相关息肉病（PPAP）：PPAP 由 POLE 或 POLD1 基因的致病性变异引起，这些变异发生在聚合酶 ε 和 δ 的核酸外切酶结构域，影响校对活性，导致 DNA 修复缺陷 。临床上，PPAP 患者表现为腺瘤性息肉（通常少于 100 个），患结直肠、子宫内膜、卵巢、乳腺、脑和上消化道癌症的风险增加，部分患者会出现咖啡斑（CALMs） 。多数患者在成年期（35 - 60 岁）被诊断出良性和恶性肿瘤，但也有部分病例表型侵袭性强，发病早，与特定变异有关，如 POLE p.E277G 等，且可能同时存在 POLE 或 POLD1 核酸外切酶结构域和 DNA 错配修复（MMR）基因的致病性变异 。
- AXIN2 相关综合征：AXIN2 也是 Wnt 信号的负调节因子，其生殖系致病性变异与少牙畸形、外胚层发育异常（毛发和眉毛稀疏）和腺瘤性息肉病风险增加有关 。不过目前相关病例较少，杂合子的表型差异较大，息肉数量和组织学类型多样，以腺瘤为主，也有锯齿状息肉 。
- 常染色体隐性综合征
- MUTYH 相关性息肉病（MAP）：MAP 由 MUTYH 基因的致病性变异引起，MUTYH 编码 MYH 糖基化酶，参与 DNA 碱基切除修复（BER）系统 。它是继 FAP 后第二常见的腺瘤性息肉病综合征，不同人群中因存在相对常见的奠基者突变，发病率约为 1:20,000 至 1:60,000 。MAP 患者的临床特征主要局限于胃肠道，表型差异大，从轻度到重度结直肠息肉病，部分患者甚至无息肉病却患 CRC。此外，患者患十二指肠癌的风险增加，患非黑色素瘤皮肤癌、卵巢癌、子宫内膜癌或膀胱癌的风险也有一定程度上升，少数患者还会出现 CHRPE、甲状腺结节等非恶性结外特征 。
- NTHL1 和 MBD4 相关综合征：NTHL1 和 MBD4 也是 BER 糖基化酶，它们的双等位基因致病性变异分别导致两种极为罕见的隐性腺瘤性息肉病综合征。NTHL1 肿瘤综合征（NTS）患者患胃肠道肿瘤（包括 CRC 和息肉病）、子宫内膜癌和乳腺癌的风险高，且易患多种原发性肿瘤 。MBD4 相关肿瘤综合征（MANS）会增加急性髓系白血病（AML，常先出现骨髓增生异常综合征，MDS）、腺瘤性息肉病和 CRC 的发病风险，患葡萄膜黑色素瘤和神经鞘瘤的风险也有所上升 。
- DNA 错配修复（MMR）基因相关综合征：DNA 错配修复（MMR）基因的双等位基因致病性变异，包括与林奇综合征相关的 4 个基因（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）以及其他隐性 MMR 基因（如 MSH3 或 MLH3），通常会导致腺瘤性息肉病，且多为 attenuated 息肉病表型 。宪法错配修复缺陷（CMMRD）是一种严重的儿童癌症易感综合征，由林奇综合征相关 MMR 基因的双等位基因致病性变异引起，多数变异发生在 PMS2 和 MSH6 基因 。CMMRD 患者在儿童或青少年时期常患血液系统、脑部和胃肠道癌症，中位发病年龄小于 10 岁，极易患多种恶性肿瘤，还可能出现 CALMs、皮肤色素沉着改变等非肿瘤特征 。少数携带双等位基因低表达 MMR 基因变异的患者，表型类似林奇综合征 。此外，MSH3 和 MLH3 基因双等位基因致病性变异也有相关病例报道，但目前关于它们导致的肿瘤风险和临床特征的研究还较少 。
基因检测的考虑因素
- 体细胞或合子后嵌合体：高达 30% 的 FAP 患者携带 APC 基因的新生致病性变异，其中部分（约 10% - 25%）可能是合子后嵌合体导致 。嵌合体是指变异在胚胎组织中新生出现，其在不同器官或组织类型中的存在取决于胚胎发育阶段变异发生的时间 。检测嵌合体时，分析生殖系测序数据可能需要降低变异等位基因频率阈值（≤5%） 。若在血液来源的 DNA 检测中未发现变异或难以区分变异与低水平假象，建议检测其他组织，如正常结直肠黏膜或多个胃肠道息肉 。若只能获取胃肠道肿瘤组织，应分析至少两个独立病变，以确认是否存在共同的 APC 变异 。此外，使用敏感的位点特异性检测技术（如数字 PCR）检测不同来源的 DNA，有助于确认和区分局部与全身的 APC 嵌合体，这对后续癌症风险评估和临床管理很重要 。除 APC 基因外，其他腺瘤性息肉病基因也可能存在体细胞嵌合体，如 MMR 基因（林奇综合征）等 。
- 非编码区致病性变异和影响 APC 的结构 / 拷贝数变异：腺瘤性息肉病患者漏诊的一个潜在原因是存在影响剪接的深内含子变异或影响基因调控区域的变异，尤其是在 APC 基因中 。虽然其他息肉病综合征基因的内含子致病性变异较少见，但也有相关报道 。近期研究表明，APC 基因的深内含子变异影响剪接可能是 FAP 漏诊的常见原因 。使用能捕获基因内含子区域的全基因组测序或基因 panel，结合计算机预测工具评估对剪接的潜在影响，有助于发现这类变异，后续还需进行 RNA 研究来明确其有害性 。DNA - RNA 配对检测是识别深内含子致病性变异的有效方法，可用于所有风险基因 。此外，涉及 APC 的复杂和大结构变异也在 FAP 患者中被发现，这些变异可能源于同源或非同源重组事件 。当 FAP 在基因检测中无法解释时，可能需要采用多模态方法，如长读长基因组和 RNA 测序、优化映射和染色体微阵列分析等 。目前临床检测主要采用短读长测序技术的多基因 panel 检测，其对结构变异的检测灵敏度有限，尤其是在低复杂性区域（如重复序列） 。临床应用全基因组测序和长读长基因组及 / 或 RNA 测序技术，有望提高对这类变异的检测能力 。虽然对某些非编码变异对基因调控区域的影响研究较少，但已发现 APC 基因启动子区域的变异与 FAP 及 GAPPS 相关，提示在腺瘤性息肉病基因检测中应关注这些区域 。
- POLE 和 POLD1 基因检测的特殊考虑：与其他遗传性癌症基因不同，POLE 和 POLD1 基因的功能丧失变异与癌症易感性或 PPAP 无关 。只有影响聚合酶核酸外切酶活性、不影响 DNA 复制能力的变异，才具有临床意义，目前已知这些变异为核酸外切酶结构域内的特定错义变异 。理论上，核酸外切酶结构域内的框内插入 - 缺失（indels）或导致框内剪接缺陷的变异，也可能具有致病性 。而 POLE 和 POLD1 基因的生殖系功能丧失变异及核酸外切酶结构域以外的变异，可能导致罕见且严重的常染色体隐性或显性先天性疾病 。在癌症患者中，若无严重先天性问题，这些变异在遗传咨询和临床决策中可不考虑 。
- 变异分类：准确识别遗传性腺瘤性息肉病综合征面临的一个挑战是对意义不明的生殖系变异（VUS）进行分类 。随着生殖系多基因 panel 检测的广泛应用，检测基因数量增加，且检测决策较少基于表型，导致 VUS 数量增多 。VUS 致病性的不确定性影响临床管理和对亲属进行变异检测的决策 。国际胃肠道遗传性肿瘤学会（InSiGHT）和临床基因组资源（ClinGen）成立了 InSiGHT/ClinGen 遗传性结直肠癌和息肉病变异整理专家小组，制定了基因特异性的变异解读建议 。该小组基于美国医学遗传学与基因组学学会和分子病理学会（ACMG/AMP）的指南，对 APC 基因变异进行分类，使 ClinVar 和 LOVD 数据库中部分 VUS 重新分类为具有临床意义的（可能）良性和（可能）致病性类别 。目前，针对 MUTYH、POLE 和 POLD1 基因的基因特异性规范正在制定中，其他腺瘤性和错构瘤性息肉病基因也将陆续跟进，以优化临床管理和癌症预防策略 。此外，也有针对 POLE 和 POLD1 基因变异在癌症易感性方面分类的独立建议发表 。
- 隐性腺瘤性息肉病基因中单等位基因致病性变异的识别：在 MUTYH、NTHL1、MSH3 和 MBD4 基因中检测到杂合致病性变异，给评估单等位基因携带者的癌症风险和制定合理的监测方案带来挑战 。通过多基因 panel 检测发现，MUTYH 基因杂合致病性变异在普通人群中较为常见（1 - 2%） 。先前研究表明，MUTYH 单等位基因致病性变异携带者患 CRC 的风险略有增加，但近期一项大型关联研究显示，欧洲人群中 MUTYH 基因的两个常见变异（p.Gly396Asp 和 p.Tyr179Cys）与 CRC 风险无关联 。此外，一项大型泛癌研究发现，MUTYH 单等位基因携带者患肾上腺皮质癌、食管癌、肉瘤、前列腺腺癌和肾透明细胞癌的风险增加，但与结直肠癌无关 。对于 NTHL1 基因，研究发现其常见变异与 CRC 无关联，且在单等位基因携带者的结直肠癌和腺瘤中，未观察到体细胞二次打击和与 NTHL1 缺陷相关的突变特征 。不过，有研究提示 NTHL1 杂合子患乳腺癌的风险可能增加 。MBD4 基因杂合生殖系致病性变异与葡萄膜黑色素瘤的遗传易感性相关，有限的数据表明其与 CRC 和 / 或息肉病风险无关，但也有个别病例报道 。目前关于 MSH3 基因杂合子的研究较少，现有证据表明其患癌症的风险可能未增加 。总体而言，现有证据表明，MUTYH、NTHL1、MSH3 和 MBD4 基因的单等位基因致病性变异通常不会增加 CRC 或息肉病的风险，但体细胞二次打击可能导致双等位基因失活，进而引发组织或器官特异性的癌症风险增加 。
肿瘤分子特征
- 体细胞二次打击：对于常染色体显性基因，如 APC 和 AXIN2 相关的腺瘤和 CRC，已证实存在通过体细胞突变或杂合性缺失使野生型等位基因失活的体细胞二次打击 。而对于 POLE 基因，肿瘤和正常组织数据及酵母实验表明，聚合酶 ε 校对缺陷是单倍体不足的，无需第二个等位基因失活就能促进 DNA 损伤（超突变）和腺瘤 / 癌症的发生 。对于 POLD1 基因，虽然有证据表明其核酸外切酶结构域突变是单倍体充足的，需要第二次打击（野生型等位基因的杂合性缺失，LOH）或 MMR 缺陷才会导致超突变性，但还需进一步研究 。
- 与 DNA 修复缺陷相关的基因特异性肿瘤突变特征：涉及 MUTYH、NTHL1、MBD4、MSH3、POLE 和 POLD1 基因以及 CMMRD 中 MMR 基因的 DNA 修复缺陷相关息肉病，其肿瘤具有独特的分子特征 。除 CMMRD 相关肿瘤外，这些综合征相关的肿瘤（腺瘤和癌症）大多是 MMR proficient 的，但部分 MUTYH 双等位基因致病性变异或 POLE、POLD1 基因致病性变异的患者，其肿瘤可能因体细胞 MMR 基因突变而表现出 MMR 缺陷 。一般来说，DNA 修复缺陷综合征相关肿瘤的肿瘤突变负荷（TMB）比 DNA 修复正常的肿瘤更高 。
- MMR 缺陷：CMMRD 肿瘤因 MMR 缺陷而具有高 TMB 。可通过微卫星不稳定性（MSI）检测（PCR 或下一代测序，NGS 分析）或 MMR 蛋白（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）的免疫组化（IHC）染色来识别 MMR 缺陷 。MMR 缺陷的肿瘤具有特定的 COSMIC 突变特征，如 SBS6、15、21、26 和 44，以及 ID2 和 ID7 。在 CMMRD 中，检测非肿瘤组织的 MMR 缺陷可作为诊断依据，帮助解读基因检测的不确定结果 。MSH3 参与 DNA MMR 机制，检测和修复长微卫星重复序列（≥2 个核苷酸）中的复制错误 。MLH1、MSH2、MSH6 或 PMS2 缺陷主要影响单核苷酸和二核苷酸 DNA 重复区域，而 MSH3 双等位基因缺陷影响四核苷酸重复序列，表现为选定四核苷酸重复序列处的微卫星改变升高（EMAST），这是 MSH3 相关息肉病肿瘤的特征 。这些肿瘤的 TMB 和单碱基替换突变谱与散发性腺瘤相似，但小插入 / 缺失（indels）的比例明显更高 。目前关于 MLH3 缺陷肿瘤的研究较少，其是否具有独特的突变特征尚不清楚 。
- BER 缺陷：BER 缺陷的肿瘤虽未达到 MMR 或聚合酶校对缺陷肿瘤的高突变负荷，但也表现出升高的突变负荷和糖基化酶特异性突变特征 。MAP 相关的 MUTYH 缺陷腺瘤和癌症具有 COSMIC 突变特征 SBS18 和 SBS36，与大量 C>A 核苷酸颠换有关 。NTHL1 缺陷肿瘤具有高度特异性的 SBS30 突变特征，与 C>T 核苷酸转换富集相关 。这些突变特征有助于重新分类相关基因的 VUS，更好地描述相关综合征的肿瘤谱 。MBD4 优先结合 5 - 甲基胞嘧啶 CpG:TpG 错配，其双等位基因缺失会导致 CpG 二核苷酸处 G:T 错配积累，产生极高水平的 COSMIC 突变特征 SBS1 或高度相似的 SBS96，通常表现为超过 60% 的单核苷酸变异为 mCpG>TpG 。
- 聚合酶校对缺陷：POLE 和 POLD1 基因的致病性变异分别影响聚合酶 ε 和 δ 的核酸外切酶活性，导致 DNA 复制过程中错误未被纠正，肿瘤突变负荷极高，常超过 100 mut/Mb，呈现超突变表型 。其体细胞突变模式以 C>A 颠换为主，对应 COSMIC 突变特征 SBS10，还可进一步分为与 POLE 缺陷相关的 SBS10a、SBS10b 和 SBS28，以及与 POLD1 缺陷相关的 SBS10c 和 SBS10d 。当校对缺陷与 MMR 缺陷同时存在时，POLE 突变的肿瘤突变谱转变为 SBS14，POLD1 突变的肿瘤突变谱转变为 SBS20 。
腺瘤性息肉病综合征背景下的精准肿瘤学
免疫疗法（即免疫检查点抑制剂）对高肿瘤突变负荷的癌症治疗效果显著，因为这类癌症的新抗原负载较高 。在 MMR 缺陷和聚合酶校对缺陷的癌症中，免疫疗法尤其有效，且不受肿瘤类型限制 。在 MUTYH 和 MBD4 缺陷的癌症中，也观察到较好的治疗反应 。虽然目前缺乏相关证据，但预计 NTHL1 缺陷的癌症对免疫疗法也可能有类似反应 。Wnt/β - catenin 信号通路的失调与多种癌症的发生发展相关，包括大多数散发性 CRC 。然而，由于该通路在生理过程中高度保守，且 β - catenin 缺乏易于成药的结合位点，开发针对该通路的抑制剂面临挑战 。目前有针对 Wnt 信号<
