脂质代谢紊乱在口腔扁平苔藓恶变为鳞状细胞癌中的关键作用及治疗靶点研究

本研究针对口腔扁平苔藓(OLP)恶性转化为口腔鳞癌(OSCC)的临床难题，通过孟德尔随机化(MR)分析和多组学技术，首次揭示二酰基甘油(DAG)在OLP中起保护作用(OR<1)而在OSCC中转为风险因子(OR>1)的双相角色，鉴定出SLC27A6/FABP4等关键基因通过PPAR通路调控肿瘤微环境，发现棕榈酸(PA)和伊马替尼等潜在治疗药物，为OLP癌变早期干预提供了新靶点。

　　

口腔黏膜疾病领域长期面临一个临床困境：约1.74%的口腔扁平苔藓(OLP)患者会恶变为致命的口腔鳞状细胞癌(OSCC)，但这一转化过程的分子机制始终不明。近年来，脂质代谢异常与肿瘤发生的关联逐渐引起关注，特别是在免疫微环境调控方面展现出独特价值。河北医科大学第四医院的研究团队独辟蹊径，首次系统揭示了脂质代谢重编程在OLP-OSCC恶性转化中的"双刃剑"作用，相关成果发表于《Journal of Translational Medicine》。

研究采用多维度技术路线：首先基于芬兰FINNGEN数据库(587例OLP/832例OSCC)和GWAS Catalog的179种脂质数据开展孟德尔随机化(MR)分析；随后整合TCGA数据库345例OSCC样本和GEO数据集GSE131567的12例OLP样本进行转录组差异分析；通过Venny平台交叉筛选关键基因后，利用STRING构建蛋白互作网络；最后通过DrugBank等数据库预测靶向药物。

"脂质物种与OLP关联性"部分揭示DAG(16:0_18:1)是OLP保护因子(OR=0.799)，而PC(16:0_20:3)等4种脂质为风险因子。引人注目的是，在"脂质物种与OMT(口腔恶性转化)关系"中，DAG(16:0_18:1)角色反转成为风险因子(OR=1.210)，这种双相调控特性通过MR多方法验证和反向因果检验得到确认。机制上，DAG可能通过改变PKC信号通路活性，在炎症期抑制免疫过度激活，在癌变期却促进肿瘤细胞增殖。

差异基因分析鉴定出33个OLP-OSCC共变基因，其中SLC27A6在OLP中下调而在OSCC中上调，呈现"代谢开关"特征。PPI网络筛选出的17个枢纽基因中，FABP3/FABP4通过调控脂肪酸摄取参与肿瘤免疫逃逸。KEGG分析显示这些基因显著富集于PPAR信号通路——该通路已知可协调脂代谢与炎症反应，这为理解OLP癌变提供了新的理论框架。

药物预测发现多个潜在干预靶点：棕榈酸(PA)可通过抑制FABP3减轻脂毒性；二甲双胍通过激活GPD1增强线粒体功能；传统中药成分虎杖苷则通过调节ADIPOQ改善代谢微环境。特别值得注意的是，研究验证了局部使用姜黄素对OLP的临床疗效，为其转化为癌前病变干预措施提供了依据。

这项研究首次构建了"脂质代谢-免疫微环境-恶性转化"的完整证据链，其创新性体现在三方面：发现DAG的双相调控规律，为癌变预警提供分子标志物；阐明PPAR通路在口腔癌变中的核心地位；提出代谢干预联合免疫调节的治疗新策略。未来研究可聚焦于SLC27A6/FABP4的时空表达调控机制，以及开发针对PKC亚型的特异性抑制剂。这些发现不仅为OLP患者的精准管理提供了决策依据，也为其他炎症相关肿瘤的防治提供了范式参考。