IL-7R通过NF-κB通路调控巨噬细胞M1极化促进腹主动脉瘤形成的作用机制研究

本期推荐：武汉大学团队揭示IL-7R/NF-κB信号轴在腹主动脉瘤(AAA)中的关键作用。研究人员通过构建IL-7R基因敲除小鼠模型，结合巨噬细胞RAW264.7体外实验，首次证实IL-7R缺失可通过抑制NF-κB通路减少巨噬细胞M1型极化，从而缓解弹性层降解和血管炎症，为AAA的靶向治疗提供新策略。

　　

腹主动脉瘤(Abdominal aortic aneurysm, AAA)作为一种潜伏的"血管定时炸弹"，在65岁以上男性中发病率高达8%，其最致命的并发症——主动脉破裂导致的死亡率可飙升至85%。尽管手术修复对大动脉瘤有效，但临床上仍缺乏阻止小动脉瘤进展的药物治疗方案。这种治疗困境的背后，是对AAA发病机制认知的不足。近年来，科学家们逐渐将目光聚焦于血管壁中活跃的"炎症风暴"，特别是巨噬细胞这群"双面特工"——它们既能分泌促炎因子加速血管损伤，又能参与组织修复。其中，M1型巨噬细胞释放的IL-1β、TNF-α等"炎症弹药"已被证实与AAA进展密切相关。而白细胞介素7受体(IL-7R)这个原本在淋巴细胞研究中备受关注的分子，近期在炎症性疾病中展现出意想不到的调控作用，但其在AAA中的角色仍是一片未知领域。

武汉大学心血管病研究所的Shengnan Xu、Xueyu Han等研究人员在《Molecular Medicine》发表的重要研究，首次揭开了IL-7R调控AAA的神秘面纱。团队采用临床样本分析与基础研究相结合的策略，通过构建弹性蛋白酶(PPE)诱导的小鼠AAA模型，结合IL-7R基因敲除动物和巨噬细胞特异性干预实验，系统阐明了IL-7R通过NF-κB信号通路驱动巨噬细胞M1极化，进而促进AAA发展的分子机制。这项研究不仅为理解AAA的免疫炎症机制提供了新视角，更揭示了IL-7R作为潜在治疗靶点的转化价值。

研究采用多组学技术联用的方法策略：通过ELISA检测血浆炎症因子水平；运用qPCR和Western blot分析基因和蛋白表达；采用免疫荧光双标技术进行细胞定位；通过Transwell实验评估巨噬细胞迁移能力；结合EVG染色评估血管病理改变。动物实验使用34只C57BL/6小鼠建立AAA模型，并设置IL-7R抗体干预组和基因敲除组。

在"IL-7R在AAA中上调并影响疾病发展"部分，研究发现AAA小鼠主动脉中IL-7R表达显著升高。通过抗IL-7Rα单抗干预可使腹主动脉直径缩小32.6%，弹性纤维断裂程度明显改善。令人惊讶的是，虽然IL-7R抑制未能降低AAA发生率，但显著缓解了血管扩张和弹性层降解的病理进程。

关于"IL-7R通过靶向巨噬细胞调控AAA进展"的发现，免疫荧光双标显示IL-7R主要表达于浸润的CD68⁺巨噬细胞和CD3⁺T细胞。抗体阻断实验证实，抑制IL-7R可使病变部位巨噬细胞浸润减少46.2%，但对T细胞数量无影响，提示巨噬细胞是IL-7R发挥作用的主要效应细胞。

"IL-7R敲除抑制炎症和AAA发展"的实验结果更令人振奋：IL-7R基因敲除使主动脉直径缩小35.7%，同时血浆IL-1β和CRP水平分别下降41.3%和38.5%。组织学分析显示，KO组弹性纤维完整性显著优于野生型，巨噬细胞浸润密度降低52.8%。

深入机制研究发现"IL-7R敲除通过抑制NF-κB通路调控巨噬细胞极化"。qPCR显示KO组M1标志物iNOS、TNF-α mRNA降低2.1-3.3倍，而M2标志物Arg-1、Fizz1升高1.8-2.4倍。Western blot证实KO组p-IκBα和p-p65蛋白水平下降67.4%和59.2%，提示NF-κB通路激活受抑。

体外实验验证了"IL-7R敲低通过抑制NF-κB通路阻碍巨噬细胞浸润、极化和迁移"。shRNA干扰IL-7R使RAW264.7细胞迁移能力降低61.5%，iNOS⁺细胞比例减少73.2%。关键的是，NF-κB抑制剂BAY 11-7082可逆转IL-7R过表达引起的促炎效应，使p-p65核转位减少82.4%。

在讨论环节，作者强调这项研究有三重突破：首次确立IL-7R在AAA中的促病作用；揭示IL-7R通过NF-κB调控巨噬细胞极化的新机制；为AAA的免疫治疗提供潜在靶点。但研究也存在局限，如缺乏巨噬细胞特异性敲除模型验证细胞自主效应，以及未进行临床样本验证等。团队建议未来应开发靶向IL-7R的纳米药物，并探索其与现有抗炎药物的协同效应。

这项由武汉大学心血管病研究所完成的研究，不仅丰富了我们对AAA免疫微环境的认识，更开辟了通过调节先天免疫治疗血管疾病的新途径。随着精准医学的发展，针对IL-7R/NF-κB轴的干预策略有望成为遏制"沉默杀手"AAA进展的利器，为无数患者带来福音。