海洋来源链霉菌Streptomyces sp. 22SH中顺式-9-十八碳烯酸的抗菌、抗生物膜及抗肿瘤活性机制研究

编辑推荐：针对抗生素耐药性(AMR)和癌症治疗难题，埃及研究团队从海洋链霉菌Streptomyces sp. 22SH中分离出顺式-9-十八碳烯酸(C1)，证实其对金黄色葡萄球菌(ATCC6538-P)等病原体具有显著抗菌(抑菌圈23mm)和抗生物膜活性(抑制率50%)，对肝癌细胞(HepG2)的IC50达17.48μg/ml，并首次揭示其抗DNA拓扑异构酶(IC50 0.65μg/ml)作用机制，为新型抗菌/抗癌药物开发提供候选分子。

　　随着抗生素滥用导致的耐药性(AMR)问题日益严峻，世界卫生组织(WHO)已将开发新型抗菌药物列为全球优先事项。同时，癌症治疗也面临化疗药物毒性大、靶点单一等挑战。在这双重医疗危机背景下，埃及国家研究中心的Mervat G. Hassan团队将目光投向海洋微生物资源，从红海沿岸采集的沉积物样品中分离到一株具有广谱抗菌活性的链霉菌Streptomyces sp. 22SH(保藏号OK326829.1)，通过生物活性导向分离技术获得关键活性成分，并系统评价其药理价值。

研究采用多组学技术联用策略：首先通过透射电镜(TEM)和16S rRNA基因测序完成菌株鉴定；采用水稻培养基大规模发酵后，经硅胶柱层析和Sephadex LH-20凝胶色谱分离纯化活性物质；利用LC-MS和NMR鉴定化合物结构；通过微孔板法(MTP)评估抗生物膜活性；MTT法检测细胞毒性；琼脂糖凝胶电泳分析DNA拓扑异构酶抑制活性；结合SwissADME和ProTox II进行ADME(吸收、分布、代谢、排泄)特性预测；最后采用MOE软件对化合物与大肠杆菌外膜蛋白OMPX(PDB:1QJ8)进行分子对接。

研究结果部分：

1. 菌株分离与鉴定：从75株放线菌中筛选出HG2菌株，经形态学(具直链光滑孢子)和分子鉴定为Streptomyces sp. 22SH，系统发育树显示与S. maritimus亲缘最近。

2. 活性物质分离：通过生物活性导向分离获得主要活性成分C1，经LC-MS确定分子式C₁₈H₃₄O₂(MW 282.47)，¹H-NMR特征峰(δ5.38烯烃质子信号)证实为顺式-9-十八碳烯酸。

3. 抗菌谱评价：C1对铜绿假单胞菌(ATCC27853)抑菌圈达23mm，对白色念珠菌(ATCC10231)为18mm，显著优于粗提物(P<0.05)。

4. 抗生物膜机制：C1使枯草芽孢杆菌(ATCC6633)生物膜形成降低50%，通过破坏Phe90-Lys48位点相互作用影响外膜稳定性(结合能-5.2kcal/mol)。

5. 抗肿瘤活性：对肝癌细胞HepG2的IC₅₀为17.48±0.94μg/ml，诱导 caspase-3依赖性凋亡；对乳腺癌MCF7细胞抑制率在100μM时达55.74%。

6. 靶点验证：C1抑制DNA拓扑异构酶II活性(IC₅₀ 0.65μg/ml)，效果优于依托泊苷(1.87μg/ml)，可能通过干扰pBR322质粒超螺旋解旋发挥作用。

7. 成药性预测：虽违反Lipinski规则(MLOGP>4.15)，但具有中等溶解度(LogP 5.71)和血脑屏障穿透性(TPSA<75?²)，皮肤渗透系数LogK_p为-2.60cm/s。

该研究首次系统揭示了海洋链霉菌来源的顺式-9-十八碳烯酸的多重生物活性，其独特之处在于同时具备：①广谱抗菌与抗生物膜协同作用；②通过拓扑异构酶抑制实现"一靶双效"(抗菌+抗癌)；③良好的药代动力学特性。尽管存在Rotors>10导致的合成难度，但其天然来源特性为开发抗耐药菌感染药物和肝癌靶向治疗提供了新思路。研究结果发表于《BMC Microbiology》，为海洋微生物资源的药用开发提供了重要范例。