靶向 CASTOR1 激活 mTOR/S6K 通路：治疗脑瘫小鼠新策略

为探究 mTOR 通路在脑瘫（CP）中的作用，研究人员开展了关于在 Gpam?/?诱导的 CP 小鼠模型中，CASTOR1 调控 mTOR/S6K 通路影响星形胶质细胞（ASTs）增殖和髓鞘形成的研究。结果发现抑制 CASTOR1 可促进 ASTs 增殖和髓鞘形成，改善运动功能，为 CP 治疗提供新靶点。

　　GPAM（甘油 - 3 - 磷酸酰基转移酶）是脂质合成的关键酶，主要在星形胶质细胞（ASTs）中表达，有助于为髓鞘形成提供脂质。此前研究已确定 GPAM 是脑瘫（CP）的新致病基因，并构建出 GPAM 基因敲除（Gpam^?/^?）的 CP 小鼠模型。该模型模拟了脑瘫患儿的临床表型，这是由于大脑中 ASTs 增殖受限、脂质减少、脑白质变薄和髓鞘发育异常导致的。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路在细胞增殖和脂质合成中发挥重要作用。胞质精氨酸传感器（CASTOR1）与 GATOR2 相互作用，调节 mTOR 复合物 1（mTORC1）。靶向降解 CASTOR1 可激活 mTOR 通路。然而，mTOR 通路在 CP 等神经系统疾病中的作用尚不清楚。本研究表明，Gpam^?/^?小鼠的 mTOR 通路受到抑制。值得注意的是，CASTOR1 可作为负向上游调节因子，调控 mTOR/S6K 通路的活性。此外，抑制 CASTOR1 可上调 mTOR/S6K 信号，促进 ASTs 增殖和髓鞘形成，进而改善 Gpam^?/^?诱导的 CP 小鼠模型的运动功能。这些发现揭示了星形胶质细胞中 mTOR 在 CP 小鼠发病机制中的作用，拓宽了治疗策略，为 CP 治疗提供了有前景的候选靶点。