微生物群 - 肠 - 脑轴：对大脑发育和心理健康的影响
在医学发展的长河中，“所有疾病始于肠道” 这一古老观念可追溯至 2000 多年前希腊医生希波克拉底时期。尽管其真实性存争议，但它对现代医学研究影响深远。如今，肠道微生物群与健康疾病的关系备受关注，成为多学科研究热点。研究发现，大脑和肠道通过复杂的双向途径紧密相连，肠道微生物群在大脑发育和心理健康方面起着至关重要的作用。
肠道与大脑的紧密联系 —— 肠 - 脑轴
肠道与中枢神经系统（CNS）之间存在着复杂且双向的联系，这一联系被称为肠 - 脑轴，在健康和疾病状态下均发挥作用。肠道的感觉冲动通过迷走神经传递，进而影响 CNS 的活动，调节反射和情绪。而大脑则利用这些信号来改变肠道的生理功能以及其他相关功能。信号传递通过多个途径进行，如肠神经系统（ENS）、自主神经系统（ANS）、下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴、交感肾上腺轴和下行单胺能途径，这些途径涉及传入（接收信号）和传出（发送信号）神经元。
ENS 是一个复杂的神经元网络，由肌间神经丛和黏膜下神经丛组成，对肠道的蠕动、吸收和分泌起着重要的调节作用。在肠 - 脑通信中，ENS 通过肠向神经与交感神经系统（SNS）相连，将信号传递给 CNS，同时感觉信息通过迷走神经传入途径传递。
ANS 由交感神经和副交感神经组成，它不仅调节呼吸、心率，还控制 CNS 介导的胃肠道相关过程，包括消化、胃肠蠕动、通透性、胆汁分泌、碳水化合物代谢、黏膜机械变形、管腔渗透压、上皮液体平衡的维持、黏液产生以及黏膜免疫反应等。此外，肠道微生物群通过代谢物与宿主细胞相互作用，这些代谢物能够被宿主细胞识别，进而与肠道内的 ANS 突触相互作用。ANS 还可以影响肠道上皮，通过直接改变免疫细胞对微生物群的反应，或者改变微生物群与免疫细胞的相互作用方式，来影响免疫系统的激活。
微生物群 - 肠 - 脑轴（MGBA）的信号通路
MGBA 的信号通路在治疗方法的研究中具有重要意义。大脑通过 HPA 轴和 ANS 影响肠道功能，例如在压力状态下，大脑会产生去甲肾上腺素（NEP），它能够促进肠道病原体的增殖。而肠道则通过微生物群代谢物、神经活性物质和肠道激素影响 CNS 功能，这些物质可以通过迷走神经、循环系统、免疫系统或 ENS 到达大脑。
肠道激素、神经活性化合物和微生物代谢物共同构成了一个复杂的信号网络，直接影响大脑功能和心理健康。短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸和丙酸，它们是微生物发酵的产物，不仅能够维持肠道的完整性，还可以影响大脑的功能，如情绪调节和认知过程。SCFAs 能够穿过血脑屏障（BBB），与 GPR41 和 GPR43 等受体相互作用，调节神经炎症和神经递质的释放。
肠道来源的血清素和多巴胺也具有双重作用。肠嗜铬细胞在肠道中产生血清素，它不仅影响肠道的蠕动，还可以通过迷走神经向 CNS 传递信号。研究发现，肠道来源的血清素缺乏与情绪障碍，如抑郁症，存在关联。此外，由肠道细菌合成的神经活性化合物 γ- 氨基丁酸（GABA），可以通过迷走神经途径影响应激反应和焦虑情绪。
值得注意的是，迷走神经是所有潜在路径中最直接的联系，因为迷走神经传入纤维上的各种受体能够感知肠道信号并将其发送到大脑。研究发现，迷走神经会影响 CNS 奖励神经元，进而影响 CNS 的情绪和行为。微生物群对于全身和局部免疫反应的诱导、调节和功能至关重要，这使得肠 - 免疫 - 脑连接对整体健康至关重要。例如，无菌（GF）小鼠表现出明显的免疫缺陷，如派尔集合淋巴结大小和功能下降、黏液层缺失、IgA 分泌改变以及促炎辅助性 T 细胞（Th）分泌减少，这些都表明微生物群在免疫调节中的重要性。
肠道微生物群衍生的代谢物和产物
微生物群衍生的代谢物和产物在 MGBA 中发挥着重要作用，它们大多通过与宿主细胞或组织上的受体介导相互作用来发挥功能。SCFAs 和内源性色氨酸是研究较为深入的两种代谢物。
SCFAs 是微生物分解碳水化合物的副产物，研究表明它对维持葡萄糖稳态、淋巴细胞功能、黏膜血清素分泌以及学习和记忆的获取具有重要作用，这一过程可能与维持 BBB 的完整性有关。虽然相关研究较少，但已有证据表明 SCFAs 有可能穿透 BBB，在人类脑脊液中能够检测到该代谢物，并且在大鼠颈动脉注射标记的14C - SCFAs 后，成功观察到其吸收过程。GF 动物表现出 BBB 通透性增加，而当小鼠重新定植产生 SCFAs 的细菌时，BBB 的完整性得以恢复。从机制上讲，SCFAs 与 G 蛋白偶联受体（GPR）相互作用，以实现一系列功能，如在肠神经元中的 GPR41 和脂肪组织中的 GPR43。然而，研究结果并不完全一致，例如，乙酸作为肠道微生物群产生的一种重要 SCFA，在一项研究中显示它能够控制食物摄入，而在另一项研究中却表明它通过刺激胃饥饿素的分泌来增加食物摄入。
此外，饮食中的色氨酸被微生物转化为吲哚化合物的过程也备受关注。研究发现，某些细菌，特别是乳酸杆菌属的细菌，对于激活芳烃受体至关重要，而芳烃受体反过来又调节细胞周期并促进 T 细胞分化。值得注意的是，饮食中的色氨酸对于引发 CNS 自身免疫的致脑炎性 T 细胞反应至关重要。
微生物群衍生的产品在 MGBA 通信中也具有重要意义。它们通常通过与 CNS 和 ENS 中的 toll - 样受体（TLR）相互作用来发挥作用，TLR 能够识别这些产品的分子模式。例如，主要存在于 CNS 小胶质细胞上的 TLR - 4 可以识别革兰氏阴性菌分泌的脂多糖（LPS），这种识别会刺激促炎细胞因子的合成和增殖。这种免疫反应会导致神经炎症、小胶质细胞激活和神经细胞死亡，进而导致认知障碍，并与焦虑和抑郁相关。而另一种重要的微生物群衍生产品多糖 A，由脆弱拟杆菌产生，可被 TLR - 2 识别，诱导 CNS 产生保护性抗炎作用。
总之，微生物群衍生的代谢物和产品在 MGBA 中的相互作用非常复杂多样。一种代谢物可能与位于不同组织和细胞类型中的多种受体相互作用，从而引发各种生理、免疫和 CNS 反应。目前，针对 SCFAs 的医学治疗在帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症和自闭症谱系障碍等疾病模型中的研究正在进行中，但结果参差不齐。
肠道激素在肠 - 脑传递中的作用
肠道激素在肠 - 脑传递中也起着至关重要的作用。许多肠道激素，如胃饥饿素、胆囊收缩素（CCK）和 5 - 羟色胺（5 - HT）等，都与焦虑和抑郁相关，这进一步支持了肥胖与情绪障碍之间存在关联的观点。
5 - HT 是研究较为深入的肠道激素之一，它具有多种受体亚型，分布广泛。由肠嗜铬细胞（EECs）合成的 5 - HT 能够刺激淋巴细胞和单核细胞释放细胞因子，并通过刺激迷走神经感觉传入纤维与 CNS 进行通信。值得注意的是，微生物群在肠道激素的合成和释放中起着重要作用。例如，GF 小鼠的 5 - HT 和多巴胺水平远低于正常水平，并且研究发现胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）的分泌分别通过与 LPS 和 SCFAs 的间接相互作用而得到促进。
同时，肠道激素也会对微生物群产生影响。EECs 可以产生并将 5 - HT 分泌到肠腔中，从而改变肠道微生物群的组成。因此，在未来的研究中，明确肠道激素与肠道微生物群相互作用的因果关系，并正确解释研究结果，对于开发 CNS 治疗方法至关重要。
神经活性化合物对 MGBA 的调节
另一类与肠道微生物群相关的化合物是神经活性化合物，它们通过 ENS 调节 MGBA。研究表明，肠道微生物群能够调节并可能产生乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、GABA 和褪黑素等神经活性化合物，这些化合物反过来又会影响 CNS。然而，由于这些神经活性化合物无法穿过 BBB，它们对 CNS 的影响机制尚不清楚，需要进一步深入研究。
微生物对血脑屏障的直接入侵
微生物有可能直接入侵血脑屏障（BBB），但其具体的入侵途径和进入点尚不清楚。不同病原体入侵所需的细菌载量和时间各不相同，细菌在黏膜表面的定植以及在血液中的长时间存活是细菌致病的关键因素。在到达脑内皮细胞之前，细菌需要逃避吞噬作用和其他免疫防御机制，最终通过多种途径突破 BBB，如通过破坏细胞间连接的旁细胞途径、穿过脑内皮细胞的跨细胞途径，或者可能通过被感染的吞噬细胞的特洛伊木马机制。
然而，目前许多研究结果仍存在不确定性。例如，体外研究中关于病原体在体内黏附的有效性仍存在争议，因为细菌在体内需要在血流中存活。尽管如此，BBB 入侵在治疗神经系统疾病时仍然是一个重要的临床问题。因此，了解细菌如何通过与 CNS 屏障的直接相互作用存活，对于开发更好的治疗策略至关重要。
肠道微生物群在大脑早期发育中的作用
肠道微生物群的定植和发育与大脑发育在孕期同时开始，并持续到出生后的几年。在胚胎发育的关键阶段，肠道微生物群的失衡可能会影响整个发育过程，特别是神经元和神经胶质细胞的成熟和生长。
近年来的研究表明，微生物群积极参与了 CNS 的发育过程。它参与了多个神经发育过程，如神经发生、髓鞘形成、BBB 的形成、小胶质细胞的成熟以及下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPA 轴）的发育。这些过程对人类的认知和行为有着深远的影响。在大脑发育过程中，神经元细胞的成熟和正常功能依赖于多种来自肠道的饮食分子和代谢物。此外，研究还发现肠道微生物可能直接促进大脑发育过程，并对长期健康产生影响。
个体的免疫特征和与大脑发育相关的过程会受到微生物群组成的影响，在出生后的前 12 个月，个体之间和个体内部的微生物群组成差异最大，大约在 3 岁时趋于稳定。对于健康个体而言，早期黏膜定植对于免疫系统的发育和成熟至关重要。
然而，婴儿期的肠道菌群失调可能由多种因素引起，包括抗生素的过度使用、疾病、感染和母体免疫激活（MIA）等。肠道微生物群的改变会导致免疫激活失调，进而促进全身炎症和大脑发育异常，可能引发与神经发育精神障碍（NPD）相关的症状。因此，正常的免疫系统功能依赖于平衡的微生物群，而免疫系统功能又反过来控制神经发育途径。
神经发生是指神经干细胞 / 祖细胞分化为新的、有功能的神经元的过程，这一过程对于认知、记忆、学习和应激反应至关重要，尤其是在作为认知中心的海马体中。平衡的肠道微生物群在维持神经发育所需的环境方面发挥着直接或间接的作用。在儿科炎症性肠病（IBD）动物模型中，微生物群失调可能导致行为缺陷、神经发生减少、神经炎症以及海马体中模式识别受体基因表达的改变。
此外，研究发现肽聚糖可以穿过胎盘进入胎儿大脑，刺激 Toll 样受体 2（TLR2），增加 FOXG1 的表达，FOXG1 是一种对控制神经发生和发育至关重要的转录因子，最终导致前脑区域神经元的增殖。神经元的可塑性和成熟与突触形成和成熟过程密切相关，给 22 日龄大鼠实验性给予新生儿益生元，可增加海马体中突触素和脑源性神经营养因子（BDNF）的水平。
肠道微生物群还可能通过调节 reelin 和 ephrin B 途径间接影响神经元可塑性，reelin 是一种负责神经元迁移的膜糖蛋白，ephrin B 在维持肠道上皮屏障的完整性方面发挥着关键作用。此外，肠道微生物群对成年神经发生的调节也在多项研究中得到证实。用溴脱氧尿苷标记 GF 小鼠大脑中的增殖细胞，发现与常规饲养的动物相比，成年背侧海马神经发生增加，而且即使在微生物定植后，这种表型状态也无法逆转，这表明微生物信号在早期关键发育阶段对海马神经发生具有重要影响。另外，肠道微生物能够产生并释放血清素到肠腔中，已知血清素可以刺激成年神经发生。
通常情况下，人类出生时 CNS 中的轴突是未髓鞘化的。在出生后的几年内，少突胶质细胞会迅速包裹生长中的轴突，使其髓鞘化，这一过程在髓鞘化速率和髓鞘含量上存在差异，直到成年早期才完成。髓鞘形成对于认知功能至关重要，神经元的可塑性和功能与髓鞘化程度密切相关。
肠道微生物群通过影响少突胶质细胞中髓鞘形成相关基因的表达来调节这一关键过程。髓鞘的畸形会对行为和大脑功能产生负面影响，例如，大脑前额叶皮层（PFC）区域在婴儿期后期才开始髓鞘化，在发育早期更容易受到外界影响，如肠道菌群失调。在 GF 小鼠中，PFC 区域的髓鞘发育异常，对社交行为产生负面影响。而细菌代谢产物，如 SCFAs，在调节髓鞘形成过程、改善肠道屏障功能障碍以及缓解由压力引起的行为问题方面具有益处。口服 SCFA 丁酸可恢复用抗生素处理的小鼠的肠道生理功能、行为缺陷和髓鞘形成损伤，这表明肠道微生物群通过调节 PFC 区域的髓鞘形成过程，在建立微生物群 - 肠 - 脑（MGB）轴方面发挥着关键作用。
血脑屏障（BBB）在孕期早期由毛细血管内皮细胞、紧密连接蛋白、星形胶质细胞和周细胞形成，它将大脑与全身循环分隔开，同时允许维持大脑正常功能所需的物质和营养物质进行交换。平衡的肠道微生物群及其代谢物，如 SCFAs，对于维持和控制完整 BBB 的发育至关重要。在无菌婴儿的生长过程中，BBB 的通透性会随着年龄的增长而下降。研究表明，GF 小鼠的 BBB 对分子的通透性增加，这是由于大脑内皮层中关键连接蛋白 claudin - 5 和 occludin 的水平较低。而通过肠道微生物定植或给予由肠道微生物发酵产生的 SCFA 丁酸，可以恢复 GF 小鼠 BBB 的通透性。
小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中的常驻免疫细胞，属于巨噬细胞，广泛分布于大脑和脊髓中，约占 CNS 中神经胶质细胞总数的 10 - 15%。与神经元细胞不同，小胶质细胞由来自卵黄囊祖细胞的一群幼稚巨噬细胞发育而来，它们参与免疫防御和 CNS 的维持。小胶质细胞持续监测其局部环境，以识别 CNS 中的病原体入侵或组织损伤，而 CNS 受到 BBB 的保护。异常的小胶质细胞激活会异常诱导炎症，这在大多数与大脑相关的疾病中都有体现。
越来越多的数据表明，小胶质细胞对神经元功能障碍有直接影响，并导致疾病的发展。最近的研究揭示了肠道微生物群在小胶质细胞生长和成熟中的关键作用。GF 小鼠的小胶质细胞发育状态明显受损，具有与发育和成熟停滞相关的形态特征和基因表达模式。用 SCFA 处理这些 GF 小鼠来源的小胶质细胞后，其对感染的反应明显恢复。此外，骨髓来源的巨噬细胞可以在肠道微生物群的早期信号帮助下，通过促进生长和分化来替代受损或耗尽的小胶质细胞巨噬细胞和卵黄祖细胞。
HPA 轴是指下丘脑、垂体和肾上腺之间的内分泌 - 神经内分泌相互作用，是对压力的一种反应。促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）是这一过程中的关键参与者，它通过控制 HPA 轴引发一系列事件，导致肾上腺皮质释放糖皮质激素。肠道微生物群对 HPA 轴的发育也有显著影响，例如，GF 小鼠的下丘脑显示出比特定病原体自由（SPF）动物更高水平的 CRF mRNA，这表明与 HPA 轴相关的应激反应增强。另一项研究发现，给予含有瑞士乳杆菌和长双歧杆菌的益生菌混合物可以显著降低焦虑水平。
微生物群 - 肠 - 脑轴在生命周期中的变化
肠道微生物群在个体的整个发育过程中起着重要作用，它是一个不断变化的生态系统。在个体的生命周期中，微生物群的组成会发生显著变化，在生命的两个极端，即婴儿期和老年期，微生物群在多样性和某些分类群的丰度上与成年人的肠道微生物群存在明显差异。
关于人类胃肠道的首次定植时间存在争议。一些研究表明，存在胎盘微生物群，胎儿在子宫内就开始定植胃肠道；而另一些研究则认为子宫和胎盘是无菌的。即使存在子宫内定植，与出生时微生物群的初始接种相比，它对出生后早期微生物群组成的影响似乎较小。
在发育早期，很难确切定义什么是健康的微生物群。然而，人们普遍认识到微生物群通常沿着几种途径之一发展，早期定植的物种会影响其长期组成。出生后不久，肠道微生物群中肠杆菌科、双歧杆菌科和梭菌科的含量通常较高，而毛螺菌科和瘤胃球菌科的含量较低。随着婴儿的成长，严格厌氧菌最终成为优势菌群。大约在 1 - 3 岁，当婴儿开始<
