帕金森病与经颅磁刺激概述
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种渐进性神经退行性疾病，其特征为黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNpc）多巴胺能神经元细胞丢失，以及幸存的受影响神经元中错误折叠的 α - 突触核蛋白聚集体（称为路易小体，Lewy bodies，LBs）异常积累。大多数患者的 PD 病因不明，多由遗传、行为和环境等多种因素共同作用引发。
PD 主要临床表现可用 “TRAP” 概括，即静止性震颤（Tremor at rest）、肌强直（Rigidity）、运动迟缓（Akinesia 或 bradykinesia）和姿势不稳（Postural instability），此外还常伴有屈曲姿势、冻结现象（运动阻滞）和非运动症状。在工业化国家，PD 在普通人群中的患病率约为 0.3%，60 岁以上人群中为 1.0%，80 岁以上人群中高达 3.0%。预计到 2050 年，全球 PD 患者将达 1200 万，几乎是目前的两倍，使其成为增长最快的神经系统疾病之一 。PD 给患者的身体、社会和情感带来极大影响，导致功能状态受损、生活质量下降、社会隔离，还增加了护理人员的负担。
目前临床实践中尚无疾病修饰药物，PD 治疗主要依靠多巴胺替代疗法缓解症状，左旋多巴（levodopa）是治疗 PD 的黄金标准药物。然而，左旋多巴治疗会引发多种副作用，如恶心、运动障碍、运动波动、日间过度嗜睡、体位性低血压和幻觉等。
近几十年来，多种非侵入性脑刺激（non-invasive brain stimulation，NIBS）技术发展起来，为药物治疗提供了替代方案。这些技术通过调节大脑皮层活动诱导神经可塑性变化，或增强或抑制皮层活动，且副作用极小 。经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）是应用最广泛的 NIBS 技术之一，它通过线圈产生磁场，改变大脑皮层的兴奋性。TMS 可分为单脉冲 TMS（包括双脉冲 TMS）和重复经颅磁刺激（repetitive TMS，rTMS），单脉冲和双脉冲 TMS 常用于研究大脑功能，而 rTMS 能在刺激期后产生持久的大脑活动变化 。近年来，一种新的 rTMS 给药方式 ——θ 爆发刺激（Theta Burst Stimulation，TBS）受到关注，它以 50Hz 的频率发放 rTMS 脉冲串，模拟内源性 θ 节律，诱导神经元突触连接的长时程增强或抑制 。临床前研究表明，TBS 应用时间比 rTMS 短，却能对突触可塑性产生更持久的影响。
研究发现，rTMS 对多种神经和精神疾病具有治疗效果。例如，高频（high frequency，HF）rTMS 作用于疼痛部位对侧的初级运动皮层（primary motor cortex，M1）有镇痛作用；HF - rTMS 刺激背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）可缓解抑郁症状；低频（low frequency，LF）rTMS 作用于中风后急性期对侧 M1，能促进运动功能恢复 。尽管越来越多研究支持 rTMS 对 PD 的有效性，但由于刺激参数和患者特征的差异，现有研究结果并不完全一致，尚未达成明确共识。因此，开展本次系统评价与荟萃分析的综述，旨在整合当前证据，为临床医生提供指导，并明确未来研究方向。
研究方法
本研究遵循 Cochrane 系统评价综述指南，依照医疗干预综述的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Overviews of Reviews，PRIOR）指南进行 。研究方案在国际系统评价前瞻性注册数据库（International Prospective Register of Systematic Reviews，PROSPERO）中进行了前瞻性注册（CRD42024539284，2024 年 5 月 5 日）。
纳入标准为：对随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）进行的系统评价与荟萃分析（Systematic Reviews with meta - analyses，SRMAs），研究对象为诊断为 PD 且存在运动障碍并接受 TMS 干预（包括低频、高频或 θ 爆发刺激）的患者，同时需设置对照组（接受假 TMS 治疗或标准康复方案） 。此外，被纳入的出版物必须满足系统评价的所有方法学步骤，即全面明确的检索策略、对原始研究的偏倚风险评估、明确的数据提取和研究结果定量合成（荟萃分析）方法 。主要结局指标为使用统一帕金森病评定量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS）第三部分评估的总体运动障碍和残疾程度；次要结局指标包括：使用冻结步态问卷（Freezing of Gait Questionnaire，FOG - Q）评估的冻结步态；使用起立 - 行走计时测试（Timed Up and Go Test，TUG）评估的功能移动性和平衡能力；使用 6 分钟步行测试（Six - Minute Walk Test，6MWT）和 10 米步行测试（10 - Metre Walk Test，10MWT）评估的步行时间 。
研究人员从数据库建库至 2024 年 5 月 7 日，在 MEDLINE、Cochrane 系统评价数据库（Cochrane Database of Systematic Reviews，CDSR）、Epistemonikos、SCOPUS 和 Web of Science 等电子数据库中进行全面检索，检索仅限于英文出版物，各数据库的检索策略详见附录 A.1。
检索到的记录先通过系统评价加速器套件中的去重工具 The Deduplicator 去除重复项，然后上传至 Rayyan 平台进行筛选。两名独立研究人员阅读标题和摘要，筛选出明显不相关的记录，再获取剩余潜在符合条件记录的全文，根据纳入和排除标准确定最终纳入研究。在筛选过程中，若出现分歧，必要时咨询第三位作者进行裁决。
两名独立研究人员使用预定义的数据提取表，提取原始 SRs 中报告的数据，包括 SRs 的特征（第一作者、综述发表年份、检索时间范围、利益冲突和作者资金来源）以及每个综述中纳入的原始研究特征（纳入研究数量、总参与者数量、干预措施和结局描述） 。对于每个与本综述相关结局的荟萃分析（Meta - analysis，MA），研究人员提取效应量（均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD））、相关置信区间（confidence interval，CI）和用于衡量异质性的 I2 统计量 。若存在信息缺失，研究人员会联系 SRs 的相应作者获取。数据收集过程中的分歧通过共识或咨询第三位作者解决。
两名综述作者使用 AMSTAR 2 工具（A Measurement Tool to Assess Reviews）独立评估纳入 SRs 的方法学质量 ，并收集原始研究偏倚风险（Risk of bias，RoB）评估信息，按 SRs 中的报告呈现。
研究人员将每个 SR 中纳入的原始研究整理并在证据矩阵表中交叉引用，使用 ccaR 包评估综述之间的重叠程度 。对于每个结局，研究人员检查矩阵并计算校正覆盖面积（Corrected Covered Area，CCA），将重叠程度分为 “轻微”（CCA 0 - 5%）、“中等”（CCA 6 - 10%）、“高”（CCA 11 - 15%）或 “非常高”（CCA > 15%） 。
按照 Cochrane 指南建议，研究人员提取纳入 SRs 中报告的数据，重新格式化后以文本、表格和图表形式呈现，不进行重新分析 。为便于比较不同 SRs 的 MAs 结果，研究人员使用每个 MA 中最具代表性试验（参与者数量最多的试验）的对照组标准差，将提取的结果转换为通用效应量（UPDRS - III、TUG、FOG - Q 使用 MD，步行时间使用 SMD） 。
研究人员使用概念框架评估不同 MAs 效应量的一致性或不一致性，特别是效应方向（有利于干预组、对照组或无差异） 。一致性定义为 80% 或更多的 MAs 效应方向一致。当 MAs 之间存在不一致（少于 80% 的 MAs 显示相同效应方向）时，研究人员会调查潜在的异质性来源，并进行敏感性分析，排除以下内容：根据 AMSTAR 2 工具评为极低质量的综述；2020 年之前发表的综述；参与者样本量少于 200 的荟萃分析 。研究人员还会讨论证据的稳健性，即考虑不同异质性来源下结果的一致性与已识别不一致原因的关系 。
两名综述作者使用 GRADE 方法，采用 Pollock 专门为 Cochrane 系统评价综述开发的算法独立评估证据确定性（Certainty of Evidence，CoE） 。根据该算法，每个综述初始评分为高确定性，若存在以下四个严重方法学问题之一，则可能降低一个等级：荟萃分析样本量小于 200；由于纳入荟萃分析的 75% 以上原始研究随机化过程导致试验层面的偏倚风险；高异质性（定义为 I2 > 75%）；与 AMSTAR 2 中选定关键项目相关的综述层面方法学质量问题 。
研究结果
检索数据库共识别出 1194 篇出版物，去除重复项后，筛选 739 条记录，阅读标题和摘要后排除 686 条。获取 53 篇综述的全文进行进一步详细评估，最终纳入 21 篇综述 。研究流程见图 1（此处省略图示），各综述的纳入或排除原因及参考文献见附录 A.2。
纳入的 21 篇综述发表于 2015 年至 2024 年，包含 107 项独特的原始研究。每篇综述纳入的研究数量从 7 项到 36 项不等，中位数为 16 项；参与者数量从 199 人到 1122 人不等，中位数为 470 人 。超过一半的综述（61.9%）在过去 5 年发表。总体而言，所有综述均未声明存在利益冲突，13 篇（61.8%）报告了资金来源 。大多数综述（71%）同时纳入了高频和低频干预，24% 仅关注高频干预，只有 1 篇综述（5%）研究低频干预 。80% 的综述对主要结局指标 UPDRS - III 进行了研究；次要结局指标方面，28% 的综述研究了 FOG - Q，33% 研究了 TUG 测试，23% 研究了步行时间 。综述的一般特征详见附录 A.3。
所有综述之间存在高度重叠（CCA：14.9%），主要和次要结局指标均呈现非常高的重叠度：UPDRS - III 的 CCA 为 16.1%，FOG - Q 为 26.4%，TUG 为 19.6%，步行时间为 20.6% 。附录 A.4 展示了重叠分析结果和相应的热图。
在 21 篇综述中，4 篇（19%）被评为低质量，17 篇（81%）被判定为极低质量 。超过一半的综述（52.4%）有预先制定的方案，76.2% 进行了系统的文献检索 。然而，23.8% 的综述未解释研究设计的选择，所有综述均未报告排除研究列表 。尽管如此，几乎所有综述（95.2%）都应用了适当的方法评估 RoB 。61.9% 的 SRs 在结果解释时考虑了 RoB，76.2% 使用了适当的方法研究发表偏倚 。AMSTAR 2 评估的汇总图见图 2（此处省略图示），各综述在 AMSTAR 2 各领域的评估详见附录 A.5。
6 篇 SRs（28%）使用 PEDro 量表评估 RoB，16 篇 SRs（76%）使用 Cochrane 偏倚风险工具 ，部分作者同时使用这两种工具进行评估 。1 篇 SR 使用了经过改编但未经验证的 Concord Checklist 版本进行评估 。原始研究的 RoB 评估详见附录 A.6。
在以下段落中，结果将按结局和亚组分别呈现，数据已转换为通用效应量，具体转换方法见 2.8 节 。附录 A.7 提供了报告从综述中提取的原始效应量及其转换值的表格，附录 A.8 提供了详细说明解决综述间差异过程的表格。
统一帕金森病评定量表 - 第三部分（UPDRS - III）
9 项荟萃分析评估了 rTMS 的疗效，但未区分不同的给药方式，结果存在差异：6 项荟萃分析（67%）报告 rTMS 优于安慰剂，3 项则未发现组间差异 。根据预先计划的敏感性分析，最新且质量较高的综述（100%，n = 2）一致认为 rTMS 更具优势 。然而，仅考虑参与者数量最多的荟萃分析（75%，n = 8）时，又出现了不一致的结果 。
在短期 UPDRS - III 评估中，5 项荟萃分析（100%）均报告 rTMS 优于安慰剂，敏感性分析也证实了这一效应方向 。
长期 UPDRS - III 评估结果不一致：3 项荟萃分析（60%）报告 rTMS 优于安慰剂，2 项则未发现组间差异 。由于缺乏更新且质量更高的综述，效应方向仍不确定 。
低频 rTMS 对 UPDRS - III 影响的研究结果也不一致：6 项荟萃分析（67%）未发现组间差异，3 项报告 rTMS 更具优势 。而且，即使仅有 1 篇更新且质量更高的综述，也无法确定组间存在显著差异 。
高频 rTMS 对 UPDRS - III 影响的研究中，7 项荟萃分析（78%）报告 rTMS 优于安慰剂，2 项未发现组间差异 。虽然对此干预措施尚未达成显著共识，但较新且质量较高的综述报告 rTMS 更具优势 。
针对 M1 区域刺激的 3 项荟萃分析（100%）均报告 rTMS 优于安慰剂，敏感性分析证实了这一效应方向 。
对 DLPFC 区域刺激的研究中，2 项荟萃分析（67%）未发现组间差异，1 项报告 rTMS 优于安慰剂 。由于缺乏更新且质量更高的综述，效应方向仍不确定 。
针对辅助运动区（Supplementary Motor Area，SMA）刺激的 3 项荟萃分析（100%）均报告 rTMS 优于安慰剂，敏感性分析证实了这一效应方向 。
对 M1 + DLPFC 联合刺激的分析仅基于 1 项荟萃分析，该分析报告干预措施之间无差异 。
在 LF - M1 刺激的研究中，4 项荟萃分析（80%）报告组间无差异，敏感性分析证实了这一效应方向 。
LF - DLPFC 刺激的研究结果不一致：1 项荟萃分析（50%）报告 rTMS 优于安慰剂，1 项未发现组间差异 。由于缺乏更新且质量更高的综述，效应方向仍不确定 。
LF - SMA 刺激的 2 项荟萃分析（100%）均报告组间无差异，敏感性分析证实了这一效应方向 。
LF - OFR 刺激的分析仅基于 1 项荟萃分析，该分析报告 rTMS 优于安慰剂 。
HF - M1 刺激的研究中，5 项荟萃分析（83%）报告 rTMS 优于安慰剂，1 项未发现组间差异 ，敏感性分析证实了这一效应方向 。
HF - DLPFC 刺激的研究结果不一致：3 项荟萃分析（60%）未发现组间差异，1 项报告 rTMS 优于安慰剂，1 项报告安慰剂优于 rTMS 。有 1 篇较新且质量更高的综述报告干预措施之间无差异 。
HF - SMA 刺激的研究中，3 项荟萃分析（60%）报告 rTMS 优于安慰剂，2 项未发现组间差异 。仅有 1 篇较新且质量更高的综述报告 rTMS 更具优势 。
HF - M1 + DLPFC 刺激的研究结果不一致：2 项荟萃分析（50%）报告 rTMS 优于安慰剂，2 项未发现组间差异 。仅有 1 篇较新且质量更高的综述报告 rTMS 更具优势 。
HF - OFR 刺激的分析仅基于 1 项荟萃分析，该分析未发现组间差异 。
HF - PMD 刺激的分析仅基于 1 项荟萃分析，该分析报告干预措施之间无差异 。
在 “开”（ON）状态下，7 项荟萃分析（70%）报告 rTMS 优于安慰剂，3 项未发现组间差异 。由于缺乏更新且质量更高的综述，且样本量大于 200 的荟萃分析结果不一致，敏感性分析无法确认结果的一致性，效应方向仍不确定 。
在 “关”（OFF）状态下，6 项荟萃分析（60%）报告 rTMS 优于安慰剂，4 项未发现组间差异 。同样由于缺乏更新且质量更高的综述，以及样本量大于 200 的荟萃分析结果不一致，敏感性分析无法确认结果的一致性，干预效果存在不确定性 。
单次刺激的 3 项荟萃分析（100%）均报告组间无差异，敏感性分析证实了这一效应方向 。
多次刺激的 3 项荟萃分析（100%）均报告 rTMS 优于安慰剂，敏感性分析证实了这一效应方向 。
冻结步态问卷（FOG - Q）
8 项荟萃分析评估了 rTMS 对冻结步态的疗效，结果存在差异：5 项荟萃分析（63%）报告 rTMS 优于安慰剂，3 项未发现组间差异 。<
