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本文全面综述了儿童胱氨酸尿症（Cystinuria）。它是儿童肾结石形成的主要遗传因素，属常染色体隐性遗传病。文中详细阐述了其病理生理、遗传机制、临床表现、诊断方法，以及药物和手术治疗方案等，为临床工作者提供了重要参考。
儿童胱氨酸尿症：发病根源与遗传密码
胱氨酸尿症（Cystinuria）在儿童群体中，是导致肾结石形成的常见遗传因素，约占儿童尿路结石病例的 4 - 5%。它是一种常染色体隐性遗传病，每 7000 名新生儿中就有 1 例发病。
从生理角度来看，胱氨酸是由两个半胱氨酸分子通过二硫键连接而成的同型二聚体氨基酸。在健康肾脏中，胱氨酸经肾小球滤过后，会在近端小管通过特定的转运系统被重新吸收。但对于胱氨酸尿症患者，问题就出在这个重吸收过程上。致病机制是近端小管中胱氨酸以及赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等二碱基氨基酸的跨上皮转运出现缺陷。
这一转运缺陷的背后，是相关蛋白的生产出现问题。参与胱氨酸转运的异源二聚体氨基酸转运体（HATs）由重亚基（SLC3；HSHAT）和轻亚基（SLC7；LSHAT）通过保守的二硫键连接而成。重亚基负责将载体转运到细胞膜，轻亚基则发挥转运功能。而胱氨酸尿症主要由 SLC3A1 和 SLC7A9 这两个基因的突变引起。携带不同基因突变的患者被分为不同类型，如 A 类型患者存在 SLC3A1 基因双等位基因突变，B 类型患者是 SLC7A9 基因双等位基因突变，若两个基因都突变则为 AB 类型。不过，约 10% 的病例无法明确找到致病基因或突变，可能是由于相关基因非编码区的突变，或者是尚未发现的基因发生了突变。
不同类型的胱氨酸尿症患儿，尿液中胱氨酸的排泄水平也不一样。A 类型纯合子（AA）患儿每天每 1.73m2 体表面积的胱氨酸排泄量在 2000 - 5000μmol/gCr 之间，杂合子（A0）则在 25 - 125μmol/gCr 范围；B 类型纯合子（BB）与 A 类型纯合子排泄量相近，而杂合子（B0）的排泄量在 100 - 1000μmol/gCr。AB 混合型的排泄量比纯合子要低。此外，尿液中胱氨酸的排泄量和尿液 pH 值是影响胱氨酸结石形成的关键因素。正常人每天每 1.73m2 体表面积排出的胱氨酸少于 30mg，而胱氨酸尿症纯合子患者的排泄量常常超过 400mg/1.73m2/ 天。胱氨酸在尿液中的溶解度也与 pH 值密切相关，pH 值为 7.0 时，其溶解度约为 250mg/L，当 pH 值高于 7.5 时，溶解度显著增加，可达到 500mg/L 以上。
临床症状与诊断 “拼图”
儿童胱氨酸尿症最突出的临床表现就是反复出现结石。患儿通常会经历肾绞痛，同时伴有恶心和血尿症状。部分患儿的结石可能会自行排出，但也有不少患儿需要医疗干预。约 3/4 的患者在十几岁时首次发现结石。如果儿科患者出现巨大结石、鹿角形结石，有家族病史，或者双侧肾脏都有结石，医生就需要高度怀疑胱氨酸尿症的可能。
由于胱氨酸尿症容易复发，患者面临着慢性肾病和终末期肾衰竭的风险。结石造成的梗阻以及多次手术，都可能导致这种不良后果。研究显示，与草酸钙结石患者相比，胱氨酸尿症患者肾衰竭的风险更高。在一项多中心研究中，442 名患者里，只有 22.5% 的人估算肾小球滤过率（eGFR）≥90ml/min/1.73m2，26.7% 的人 eGFR＜60ml/min/1.73m2，还有 31 名患者进行了单侧肾切除术。而且，该队列中 28.6% 的患者患有高血压，男性、年龄较大以及 eGFR＜60ml/min/1.73m2 的患者中更为明显。另外，即使是携带相同基因突变的家庭成员，临床表现也可能差异很大，这可能与表观遗传机制、修饰基因以及饮食因素有关。
诊断胱氨酸尿症的方法有多种。通过检查肾结石、检测尿沉渣中的胱氨酸晶体，或者测定尿液中胱氨酸和二碱基氨基酸的排泄量增加，都有助于诊断。其中，最简单直接的方法是对新鲜晨尿的尿沉渣进行显微镜分析，若能观察到扁平的六边形晶体，对诊断有重要意义。不过，只有约 2/3 的患者能检测到这种晶体，所以还需要通过 24 小时尿液收集来定量检测胱氨酸和二碱基氨基酸（鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸）的含量，以此来验证诊断。正常情况下，24 小时尿液中胱氨酸的排泄量＜30mg/d，而胱氨酸尿症 AA/BB 基因型患者＞400mg/d，A0 基因型患者＜100mg/d，B0 基因型患者在 40 - 400mg/d 之间。对于无法配合完成 24 小时尿液收集的年幼患儿，可以检测随机尿中胱氨酸浓度，同时结合肌酐水平（氨基酸 / 肌酐比值）来调整尿液浓度。不同年龄段正常儿童随机尿中胱氨酸浓度参考值不同，1 个月以下婴儿＜80mg/g 肌酐，1 岁以下婴儿＜52mg/g 肌酐，1 岁以上儿童＜35mg/g 肌酐。而 AA 或 BB 基因型的胱氨酸尿症患儿，随机尿中胱氨酸浓度＞315mg/g 肌酐。在诊断过程中，还需要与其他可能导致尿胱氨酸排泄增加的疾病进行鉴别诊断，比如肾小管不成熟、范可尼综合征（Fanconi syndrome）以及有机酸血症等。
虽然基因检测并非日常诊断的必需手段，但对于研究和不典型病例的诊断很有帮助，在为其他家庭成员进行遗传咨询时也有重要意义。考虑到胱氨酸尿症的遗传性以及部分患者可能没有症状，建议对胱氨酸尿症患者的兄弟姐妹进行疾病筛查。对于产前超声显示结肠高回声的胎儿，由于出生后前几个月肾小管不成熟，尿液氨基酸检测困难，此时可以考虑进行基因检测，以便早期发现胱氨酸尿症。
在检查结石时，超声通常是儿童的首选影像学检查方法。但如果计划进行手术干预，则需要进行低剂量非增强 CT 扫描。胱氨酸结石在 X 射线下显影不佳，但在非增强 CT 上表现为高密度。超声也是患者随访过程中的理想检查手段，同时也适用于对患者兄弟姐妹的检查。手术之后，通过 X 射线衍射法对结石进行分析，能够最终确诊胱氨酸尿症。
药物治疗：多管齐下 “溶解” 危机
药物治疗胱氨酸尿症的主要目标，是维持胱氨酸在尿液中的溶解度，主要策略是增加尿量和提高尿液 pH 值。对于儿童患者，建议每天尿量达到 2L/1.73m2 ，成人则至少为 2.5 - 3L / 天。夜间尿液容易达到胱氨酸过饱和状态，所以患者需要在睡前和起床后及时补充水分。
饮食管理也是治疗的重要环节。建议患者减少每日钠的摄入，同时控制富含蛋氨酸的食物摄入。这是因为降低蛋氨酸的摄入可以减少胱氨酸的合成和排泄，但蛋氨酸的摄入量也不能低于生理需求。避免食用富含蛋氨酸的食物，还能降低尿液的酸性负荷，有助于尿液碱化。不过，由于大多数食物都含有蛋氨酸，严格限制蛋氨酸摄入对患者来说难度较大，特别是对于儿童，一般不建议限制蛋白质的总体摄入，以免影响生长发育。此外，胱氨酸尿症患者尿液中胱氨酸和二碱基氨基酸的排泄量与尿钠排泄相关，所以建议限制钠的摄入，儿童每天钠摄入量应少于 1.5mEq/kg。在低钠饮食的基础上，可以适当增加果汁的摄入，尤其是柑橘类果汁，因为其中含有柠檬酸和钾，既能促进利尿，又能增加碱负荷。
为了提高胱氨酸的溶解度，需要将尿液 pH 值提升到 7.5。口服碱化药物可以选择柠檬酸钾（Potassium citrate）或碳酸氢钾（Potassium bicarbonate）。研究表明，合适剂量的柠檬酸钾能有效碱化尿液。对于儿童患者，推荐剂量为 60 - 80mEq/1.73m2/d，这一剂量既能有效碱化尿液，又不会增加钠的排泄。儿童的每日剂量可以根据体表面积或总体重计算，治疗通常从最小剂量开始，每天至少需要检测 3 次尿液 pH 值。比如，一个 30kg 的儿童，起始剂量为 30mEq / 天，可以分 3 次，每次 10mEq 服用。一般来说，柠檬酸钾可以分 3 - 4 次服用，或者稀释在大量水中服用。具体剂量还需要根据尿液 pH 值监测结果进行调整，最大剂量可达到 3 - 4mEq/kg/d。睡前服用最后一剂药物很重要，这样能保证夜间尿液维持碱性，直到第二天早上服药。然而，对于儿童及其家庭来说，严格遵守这样的服药和饮水计划并不容易，特别是年幼的患儿。对于无法配合的患儿，可以通过鼻饲管或胃造瘘管等肠内营养途径来保证药物和水分的摄入。碳酸氢钠（Sodium bicarbonate）也可用于碱化尿液，但主要适用于严重肾功能不全或无法耐受柠檬酸钾的患者，因为它可能会增加尿胱氨酸的排泄。
如果碱化尿液和增加尿量的治疗效果不佳，可以添加胱氨酸结合剂。硫普罗宁（Tiopronin）和青霉胺（D - penicillamine）能够分别与胱氨酸结合，形成半胱氨酸 - 硫普罗宁和半胱氨酸 - 青霉胺复合物，从而降低游离胱氨酸的水平。与胱氨酸相比，青霉胺 - 半胱氨酸复合物的溶解度要高得多，可达 50 倍。儿童使用硫普罗宁时，起始剂量为 15mg/kg/ 天，分 3 次服用，之后可以根据尿液胱氨酸水平进行调整，目标是使尿液胱氨酸＜300mg/L。硫普罗宁的具体剂量还可以根据年龄和体重进行调整，2 岁以下患者每天 1 - 2 次，3 - 6 岁患者每天 2 - 3 次，6 - 9 岁患者每天 2 次，9 岁以上患者每天 3 次。青霉胺在儿童中的剂量为 20 - 30mg/kg/ 天（最大 1.2g / 天），分 3 - 4 次服用。虽然这两种药物都能有效降低尿胱氨酸排泄，但由于副作用较大，并非所有患者都能长期使用。常见的副作用包括味觉障碍、黏膜皮肤损伤、免疫介导反应和各种皮疹，血液系统副作用如中性粒细胞减少和血小板减少较为罕见，长期使用还可能导致蛋白尿，甚至引发免疫复合物膜性肾小球病，进而发展为肾病综合征。一旦出现肾病综合征，就需要停药。此外，药物的螯合作用可能会导致锌和铜缺乏，需要进行补充。由于青霉胺会拮抗维生素 B6 的作用，治疗期间还需要补充吡哆醇（维生素 B6）。因此，在治疗过程中，需要定期检查患者是否出现副作用，并根据患者的具体情况调整治疗时间。
在使用胱氨酸结合硫醇类药物治疗时，监测尿液胱氨酸水平非常重要，这样才能在维持低尿胱氨酸浓度的同时，尽量减少药物的副作用。但由于需要区分胱氨酸和药物 - 半胱氨酸复合物，评估药物疗效的技术较为复杂。固相分析方法为评估尿液胱氨酸饱和度和容量提供了可靠的手段，借助这种方法可以调整药物剂量，将胱氨酸浓度维持在理想水平。
另外，血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利（Captopril）和消旋 1,3 - 二巯基琥珀酸虽然也是巯基化合物，能够与半胱氨酸形成高溶解性的二硫化物，但相关研究结果不一致，目前不建议将它们作为胱氨酸尿症的治疗药物。近年来，L - 胱氨酸二酰胺作为一种新的治疗选择，受到了关注，它可以抑制 L - 胱氨酸结晶，但目前相关研究证据还不充分。α - 硫辛酸（α - Lipoic acid）在小鼠实验中显示出抑制胱氨酸结石形成的作用，不过还需要更多的研究来明确其在临床治疗中的价值。一种新的碱化药物 Sibnayal?（柠檬酸钾和碳酸氢钾的组合，具有缓释配方）已被批准用于治疗远端肾小管性酸中毒，它副作用小，每日服药次数少。虽然目前还没有在胱氨酸尿症患者中进行验证，但未来有望改善这部分患者的生活质量和治疗依从性。患者对药物治疗和随访的依从性，对预防结石复发至关重要。研究发现，术后严格遵守药物治疗和随访计划的患者，结石复发率较低；而不依从的患者，结石复发时间更短。
手术治疗：精准出击 “击碎” 结石
对于小的无症状肾结石，观察等待是一种可行的策略。但如果结石出现增大、引发疼痛、导致感染或者出现血尿等情况，通常就需要进行手术干预。对于儿童患者，评估手术干预和不干预的风险至关重要，这些风险包括肾功能丧失、高血压以及慢性肾衰竭等。一旦出现结石增大、疼痛、感染、血尿或梗阻等情况，及时手术能够降低这些风险。
儿童胱氨酸结石的手术治疗方法与成人相似。体外冲击波碎石术（ESWL）可以作为一种选择，但需要注意的是，胱氨酸结石对 ESWL 可能存在抵抗性，而且儿童进行 ESWL 时需要麻醉。逆行输尿管镜检查（使用半硬性和软性器械）适用于输尿管结石以及直径小于 20mm 的肾结石。对于直径大于 20mm 的大体积结石，经皮肾镜取石术（PCNL）是金标准治疗方法。微型 PCNL 能够减少手术对肾脏的创伤，部分患者术后甚至无需留置引流管。在无法进行 PCNL 的情况下，分期输尿管镜检查也是一种选择，对于较大的结石，可以分阶段进行输尿管镜手术。
由于胱氨酸尿症患儿的结石复发率较高，无论是逆行肾内手术（RIRS）还是 PCNL，都应尽可能彻底清除所有结石碎片，哪怕是极小的残留结石，都可能导致结石再次生长和聚集。即便手术看似成功，术后也可能需要积极继续药物治疗。遵循 SaFER（结石和碎片完全清除）方案治疗的无结石胱氨酸尿症患者，后续进一步治疗的需求比未完全清除结石的患者要少。而且，多次手术（大多超过 3 次）与肾功能逐渐恶化相关，所以儿童胱氨酸结石的治疗，要注重手术彻底清除结石，同时通过一般预防措施和药物干预预防结石复发，保护肾功能。
长期随访：持续 “护航” 健康之路
考虑到胱氨酸尿症患者手术复发风险高，且容易发展为慢性肾衰竭，对他们进行密切随访至关重要。目前，对于这一特殊患者群体的随访频率并没有明确统一的标准。由于这类患者属于高风险结石形成者，可以参考欧洲泌尿外科学会（EAU）的指南建议，进行终身随访。一般来说，术后第一年每半年随访一次，之后每年随访一次。也可以根据患者的具体情况，制定个性化的随访方案，随访间隔从每三个月到每年不等。
随访内容包括影像学检查、代谢评估，如果正在接受药物治疗，还需要评估药物依从性和药物不良反应。超声是随访过程中的主要影像学检查方法，同时还需要评估估算肾小球滤过率、血清全血细胞和生化指标、尿蛋白排泄以及尿液 pH 值等。通过长期、系统的随访，能够及时发现潜在问题，调整治疗方案，保障患者的健康。
