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这篇综述聚焦慢性肾脏病（CKD）贫血，详细阐述英国肾脏协会指南更新内容。涵盖贫血评估、铁剂、促红细胞生成素刺激剂（ESAs）、低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）等治疗手段，还涉及输血、移植前后贫血管理及特殊人群情况，为临床治疗提供全面指导。
慢性肾脏病贫血的现状与指南更新背景
慢性肾脏病（CKD）患者常受贫血困扰，它就像一个隐匿的 “健康杀手”，悄然影响着患者的生活质量与身体健康。在 CKD 患者群体中，从无需透析的非透析依赖 CKD（NDD-CKD）患者，到依靠透析维持生命的透析依赖 CKD（DD-CKD）患者，包括接受腹膜透析（PD）、血液透析（HD）的患者，还有肾脏移植受者（KTR），都可能被贫血找上门。
据英国第 25 次肾脏登记报告（2021 年数据）显示，接受肾脏替代治疗（KRT）的患者里，超半数（53.8%）血红蛋白（Hb）低于 100g/L 。其中，肾移植受者、腹膜透析患者和血液透析患者的 Hb 中位数分别为 107g/L、106g/L 和 94g/L。而且，超过 20% 的 DD-CKD 患者 Hb 低于 90g/L 。这组数据无疑给医疗工作者敲响了警钟，凸显出 CKD 贫血问题的严重性。
铁缺乏和促红细胞生成素缺乏是 CKD 患者贫血的常见病因，尤其是那些需要肾脏替代治疗的患者。以往，英国的肾脏国家服务框架、国家卫生与临床优化研究所，以及改善全球肾脏病预后组织（KDIGO），均倡导对 CKD 患者的贫血进行治疗。随着医学技术的进步，血液输血需求减少，新型疗法如低氧诱导因子（HIF-PHI）稳定剂开始应用于临床。在此背景下，英国肾脏协会对 CKD 贫血的临床实践指南进行更新，旨在为临床医生提供更科学、更规范的指导。
指南的结构与证据评估体系
本次指南更新内容丰富，不仅涵盖成人、儿童和青少年 CKD 相关贫血的管理，还对之前 2017 年的指南进行了全面升级。指南工作小组通过系统的文献检索，在 MEDLINE、PUBMED、Embase 和 Cochrane 图书馆等数据库中，运用相关医学主题词、自由文本词和研究类型筛选器，全面梳理自 2016 年 7 月以来的新证据，以确保指南的科学性和时效性。
为了让指南的建议更具可信度和实用性，证据评估采用了改良的 GRADE 系统。该系统如同一个精准的 “评价天平”，从两个维度对指南建议进行评判：一方面，依据益处与风险、负担和成本之间的平衡关系，将专家建议分为 “强推荐（Grade 1）” 和 “弱推荐（Grade 2）”；另一方面，根据研究设计、证据直接性和结果一致性等因素，把证据质量划分为高（Grade A）、中（Grade B）、低（Grade C）和极低（D）四个等级 。如此一来，指南中的每一条建议都有清晰的证据支撑，医生在临床实践中能够更有针对性地参考。
慢性肾脏病贫血的评估
在 CKD 贫血的评估方面，指南给出了详细且具有针对性的建议。
- 贫血筛查：对于 CKD 患者，定期监测 Hb 水平是早期发现贫血的关键。指南建议，CKD G3 期患者每年至少检测一次 Hb；CKD G4 - 5 期且未接受肾脏替代治疗的患者，每年至少检测两次 。这就像是为患者设置了一道 “健康防线”，通过定期检测，能够及时发现贫血的蛛丝马迹，为后续治疗争取时间。
- Hb 水平评估：当患者 Hb 水平低于特定标准，或出现贫血相关症状时，就需要深入探究贫血原因并制定治疗方案。具体来说，若患者 Hb 低于 110g/L（2 岁以下儿童低于 105g/L），或有贫血症状，应立即进行全面检查 。这一标准为医生判断是否需要干预提供了明确依据，避免了对贫血问题的忽视或过度治疗。
- 肾功能与贫血关系：肾功能指标肾小球滤过率（GFR）在评估贫血原因时起着重要作用。当 GFR 低于 60ml/min/1.73m2 时，CKD 就可能是贫血的 “幕后黑手”；若 GFR 低于 30ml/min/1.73m2（糖尿病患者低于 45ml/min/1.73m2 ），且排除其他常见贫血原因，如失血、叶酸或维生素 B12 缺乏等，那么 CKD 导致贫血的可能性就更大 。医生可以借助 GFR 这一指标，快速缩小贫血病因的排查范围，提高诊断效率。
- 促红细胞生成素检测：与以往一些观点不同，指南明确指出，不建议将促红细胞生成素水平检测作为 CKD 贫血诊断或管理的常规手段 。这是因为促红细胞生成素水平在 CKD 患者中的变化较为复杂，受多种因素影响，单独检测其水平对诊断和治疗的指导意义有限。
- 基线检查：在开始治疗前，对患者进行全面的临床和实验室评估至关重要。实验室检查项目繁多且细致，包括全血细胞计数（FBC），除了 Hb 浓度，还需关注红细胞指数（如平均红细胞血红蛋白（MCH）、平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC））、白细胞计数及分类、血小板计数等；同时，为了准确判断铁代谢情况，还会检测绝对网织红细胞计数（评估骨髓反应性）、低色素红细胞百分比（% HRC，需在血样采集后 6 小时内处理）、网织红细胞 Hb 计数（CHr）或等效检测（如 RET-He），若上述检测不可行或患者有地中海贫血及相关特质，则检测转铁蛋白饱和度（TSAT）和血清铁蛋白；此外，检测血浆 / 血清 C 反应蛋白（CRP）有助于评估是否存在炎症 。这些检查项目相互配合，就像一张细密的 “检测网”，能够全面捕捉患者的身体信息，为精准诊断和治疗奠定基础。对于部分特殊患者，还可能需要检测血清 B12、血清叶酸浓度，进行溶血相关检查（如血浆 / 血清触珠蛋白、乳酸脱氢酶、胆红素水平检测，Coombs 试验）、血浆 / 血清和 / 或尿蛋白电泳、Hb 电泳、游离轻链检测及骨髓检查，以明确贫血的具体病因 。
慢性肾脏病贫血的治疗
CKD 贫血的治疗是一个复杂的系统工程，涉及多种治疗手段和药物，指南针对不同治疗方式给出了详细建议。
铁剂治疗
铁剂治疗在 CKD 贫血治疗中占据重要地位。充足的铁储备是保证红细胞正常生成的关键，因此指南强调患者应达到并维持铁充足状态，无论是否接受促红细胞生成素刺激剂（ESAs）或 HIF-PHI 治疗 。
- 铁充足的标准：对于不同类型的 CKD 患者，铁充足的定义有所差异。NDD-CKD 或 PD 患者，% HRC 低于 6% 、CHr 或 RET-He 大于 31pg，且铁蛋白和 TSAT 分别大于 100μg/L 和 20%；HD 患者铁蛋白需大于 200μg/L 。对于儿童 CKD 患者，透析患者及未接受 ESAs 或 HIF-PHI 治疗的患者，目标铁蛋白水平应大于 100μg/L 。这些标准为医生判断患者铁储备情况提供了明确的量化指标。
- 治疗时机：当铁蛋白低于 500mcg/L 和 / 或 TSAT 低于 30% 时，就应考虑启动铁剂治疗 。在开始 ESAs 或 HIF-PHI 治疗前及治疗期间，患者也应保持铁充足状态，若存在绝对铁缺乏（NDD-CKD 患者铁蛋白低于 100mcg/L，DD-CKD 患者低于 200mcg/L）或功能性铁缺乏（TSAT 低于 20% 且铁蛋白正常或升高），需先纠正铁缺乏，待贫血仍持续时再启动 ESAs 或 HIF-PHI 治疗 。这一系列规定确保了铁剂治疗的及时性和有效性，避免因铁缺乏影响治疗效果。
- 给药途径：对于 CKD 患者，铁剂的给药途径选择需综合考量多种因素。对于无需 HD 的 CKD 患者或正在接受 PD 且考虑使用 ESAs 的患者，静脉注射铁剂可能是更好的选择，因为它能减少 ESAs 的剂量需求 。不过，对于 NDD-CKD 或 PD 患者，选择口服还是静脉注射铁剂，要根据患者的具体情况，如铁缺乏的严重程度、既往治疗反应和副作用、静脉通路的可用性以及是否需要启动 ESAs 或 HIF-PHI 治疗等，由医患共同决定 。而对于大多数 HD 患者，静脉注射铁剂是必不可少的，这是因为 HD 患者存在额外的铁丢失途径，如胃肠道出血、频繁血检和透析回路失血等 。在为非中心 HD 患者提供静脉铁剂治疗时，高剂量、低频率（HiD/LF）静脉铁剂可作为成人和年轻人实现铁充足的首选方案，但需综合考虑静脉通路、患者或家属偏好、护理和管理成本、当地药品供应成本以及复苏设施配备等因素 。而且，HiD/LF 静脉铁剂的给药频率需根据患者个体情况进行调整，目前尚无统一标准 。
- 剂量上限：为了避免铁过载带来的风险，指南对铁剂治疗的剂量上限做出明确规定。对于非 HD 患者，接受铁剂治疗时血清铁蛋白不应超过 600mcg/L，当铁蛋白大于 500mcg/L 时就应评估调整铁剂管理策略，因为铁蛋白大于 800mcg/L 可能提示铁中毒 。对于 HD 患者，通常采用积极的高剂量静脉铁剂方案，起始剂量为第一个月 600mg 分次给药，之后每月 400mg，除非铁蛋白大于 700mcg/L 或 TSAT 大于 40% 。对于透析时间超过 12 个月的 HD 患者，医生应根据个体情况评估启动积极静脉铁剂方案的风险和益处 。
- 特殊情况：对于 CKD 合并铁缺乏但无贫血且伴有心力衰竭的患者，静脉注射铁剂可改善患者的生活质量、身体功能，并减少心力衰竭住院次数 。对于无心力衰竭的此类患者，可尝试口服或静脉注射铁剂，以缓解如不安腿等临床症状 。
- 安全性：静脉注射铁剂时，必须做好充分的安全保障措施。每次给药时，都应配备复苏药物和经过培训的人员，以应对可能出现的过敏反应 。同时，为了避免感染风险增加，有活动性感染的患者应避免使用肠外铁剂治疗 。对于患有丙型肝炎病毒感染（PCR 检测阳性）、乙型肝炎、原发性和继发性血色素沉着症的患者，也应避免使用铁剂治疗 。对于慢性肝病患者、血色素沉着症基因杂合子（C282Y（c.845G>A）、H63D（c.187C>G）和 S65C（c.193A>T））患者，使用肠外铁剂时需谨慎 。在选择肠外铁剂时，要综合考虑不同铁剂制剂的益处和风险 。此外，使用静脉铁剂还可能出现低磷血症等副作用，尤其是使用铁羧基麦芽糖（FCM）时，因此需密切监测血清磷酸盐水平，特别是在多剂量给药、存在风险因素或肾移植受者中 。在肾移植受者中，FCM 可能导致持续性低磷血症，对心血管健康、移植物功能和骨代谢产生潜在影响 。
- 监测：接受静脉铁剂治疗的患者，需定期监测铁代谢指标，每 1 - 3 个月检测一次，以避免铁中毒（血清铁蛋白大于 800mcg/L 或 TSAT 大于 40%） 。若血清铁蛋白持续大于 800mcg/L 且无炎症迹象（CRP 正常），则提示可能存在铁过载或潜在铁中毒 。在一些特殊临床情况下，如开始 ESAs 治疗、ESAs 治疗期间 Hb 未达目标水平、近期出血、手术后、住院后、静脉铁剂治疗疗程后评估疗效以及评估 ESAs 低反应性时，可能需要更频繁地检测铁代谢指标 。
促红细胞生成素刺激剂（ESAs）治疗
ESAs 治疗是 CKD 贫血治疗的重要手段之一，但在使用过程中有诸多注意事项。
- 治疗前评估：在考虑使用 ESAs 治疗前，必须排除所有可纠正的贫血原因，如铁缺乏、叶酸和维生素 B12 缺乏、甲状旁腺功能亢进、炎症状态以及胃肠道失血等 。只有在纠正这些潜在问题后，才能确保 ESAs 发挥最佳疗效，减少不必要的药物使用和副作用。
- 启动时机：与铁剂治疗密切相关，ESAs 治疗不应在存在绝对铁缺乏（NDD-CKD 患者铁蛋白低于 100mcg/L，DD-CKD 患者低于 200mcg/L）时启动，需先纠正铁缺乏，待确定贫血仍持续且综合评估 ESAs 治疗的利弊后再做决定 。对于功能性铁缺乏患者，在启动 ESAs 治疗前或同时应补充铁剂 。
- 适用人群与目标 Hb 范围：对于 CKD 贫血患者，若预期能从 ESAs 治疗中改善生活质量、身体功能并避免输血，尤其是适合肾移植的患者，可考虑使用 ESAs 治疗 。不同年龄段和治疗方式的患者，ESAs 治疗的目标 Hb 范围有所不同。NDD-CKD 或透析患者，成人、2 岁及以上儿童的目标 Hb 范围为 100 - 120g/L；2 岁以下儿童为 95 - 115g/L 。需要注意的是，该目标 Hb 范围仅适用于接受 ESAs 治疗的 CKD 患者，不适用于单纯铁缺乏治疗 。确定这一范围是综合考虑了多项因素，如多项研究表明更高的 Hb 目标并不一定能带来更好的生活质量改善，反而可能增加心血管风险等 。
- 药物选择、剂量与给药方式：ESAs 的选择主要基于当地药物的可获得性和成本 。初始 ESAs 剂量需根据患者的 Hb 水平、期望的目标 Hb 范围、Hb 水平的上升速度以及临床情况来确定 。ESAs 的给药途径需综合考虑 CKD 分期、患者偏好、治疗环境、疗效、安全性和药物类型等因素 。一般来说，非 HD 患者选择皮下（SC）注射可避免穿刺外周静脉；对于部分需要高剂量静脉注射 ESAs 的 HD 患者，由于皮下注射可能更有效，也可考虑采用 。ESAs 的给药频率同样需根据 CKD 分期、患者偏好、治疗环境和药物类型来确定，使用长效 ESAs 可减少给药频率，更适合非 HD 的 CKD 患者 。
- 剂量调整与监测：当成人、2 岁及以上儿童的 Hb 水平低于 105g/L 或高于 115g/L 时，应考虑调整 ESAs 剂量 。调整剂量的目标是使 Hb 水平维持在以 110g/L 为中心，100 - 120g/L 为范围的区间内 。对于 2 岁以下儿童，应更积极地维持 Hb 在目标范围内，当 Hb 水平接近范围限值（相差 5g/L 以内）时就应采取行动 。在需要降低 Hb 水平时，理想情况下应逐渐减少 ESAs 剂量，而非直接停药 。在 ESAs 治疗期间，需密切监测 Hb 浓度，纠正期或剂量调整后每 2 - 4 周检测一次，维持期稳定患者每 1 - 3 个月检测一次，具体检测频率可根据临床情况调整 。
- 特殊情况处理：对于依赖 ESAs 治疗的患者，在急性疾病、手术或其他住院情况下，若无明确禁忌证（如急性中风或血管通路血栓形成），应继续使用 ESAs 治疗 。但对于有中风史、恶性肿瘤（尤其是预期可治愈的活跃恶性肿瘤）的 CKD 患者，使用 ESAs 治疗时需谨慎 。
- 治疗抵抗与不良反应：若患者在接受 ESAs 治疗时，尽管使用了较高剂量（SC epoetin 剂量大于 300 IU/kg/ 周、静脉注射 epoetin 剂量大于 450 IU/kg/ 周、darbepoetin 剂量大于 1.5 mcg/kg/ 周或等效剂量的甲氧基聚乙二醇促红细胞生成素 β ），仍无法达到目标 Hb 范围，且排除其他原因后，则可判定为 ESAs 治疗抵抗 。对于此类患者，可考虑降低 Hb 目标范围或尝试使用 HIF-PHI 等替代疗法 。ESAs 治疗还可能引发一些不良反应，如高血压，因此在治疗过程中需密切监测血压，若出现高血压，可通过控制血容量和 / 或使用降压药物进行治疗 。此外，ESAs 治疗还可能导致纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA），这是一种罕见但严重的并发症。当患者接受长期 ESAs 治疗（大于 8 周），出现 Hb 浓度突然下降（每周 5 - 10g/L）或需要频繁输血（每周约 1 - 2 次）、血小板和白细胞计数正常、绝对网织红细胞计数低于 10,000/μl、血清铁蛋白升高等症状时，应考虑 PRCA 的可能 。一旦确诊，需立即停止 ESAs 治疗，对于输血依赖的患者，应根据抗 EPO 抗体水平给予免疫抑制药物治疗 。不过，不建议对常规接受 ESAs 治疗的 CKD 患者进行抗促红细胞生成素抗体的常规筛查 。
低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）治疗
HIF-PHI 作为一种新型治疗药物，为 CKD 贫血患者带来了新的希望，但在使用时也有特定的要求和注意事项。
- 作用机制：HIF-PHI 的作用机制十分巧妙，在缺氧条件下，它能抑制脯氨酰羟化酶的活性，阻止 HIF
