费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）患者使用 ponatinib 或 imatinib 治疗的患者报告结局：PhALLCON 试验结果 ——ponatinib 为 Ph+ ALL 一线治疗带来新希望

为探究 ponatinib 与 imatinib 对费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）患者健康相关生活质量（HRQoL）的影响，研究人员开展 PhALLCON 试验。结果显示，ponatinib 在改善患者 HRQoL 等方面更具优势，这为 Ph+ ALL 治疗提供了重要参考。

　　在血液疾病的世界里，急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种令人闻风丧胆的恶性疾病，它如同潜伏在身体里的 “恶魔”，以淋巴样祖细胞不受控制的增殖为特征，在儿童群体中尤为常见。在美国，2024 年预计有 6550 例 ALL 新发病例，占新白血病病例的 10% 。而且，ALL 患者的 5 年生存率随着诊断时年龄的增长而显著下降，45 - 54 岁患者的生存率为 39%，而 65 岁及以上患者仅为 18%。费城染色体阳性（Ph⁺）ALL 更是 ALL 中的 “特殊难题”，它携带 BCR^::ABL1 融合基因，该基因编码的 BCR^::ABL1 癌蛋白是一种持续激活的酪氨酸激酶。Ph⁺ ALL 约占成人 ALL 病例的 25%，儿科 ALL 病例的 3% - 5%。

目前，新诊断的 Ph⁺ ALL 患者的标准治疗方案是化疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI），虽然这一方案相较于传统化疗显著提高了缓解率和生存率，但问题接踵而至。第一代（如 imatinib）和第二代（如 dasatinib 和 nilotinib）TKIs 常常会因为 BCR^::ABL1 激酶结构域突变（尤其是 T315I 突变）的出现而产生耐药性，大大限制了这些靶向治疗的效果。

在这样的困境下，一项新的研究显得尤为重要。由 Takeda Development Center Americas, Inc. 等多机构研究人员开展的 PhALLCON 试验（NCT03589326）应运而生。这项研究旨在对比 ponatinib 和 imatinib 对 Ph⁺ ALL 患者的治疗效果，特别是在患者报告结局（PRO）方面的差异。研究结果发表在《Leukemia》杂志上，为 Ph⁺ ALL 的治疗带来了新的曙光。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，进行了一项 3 期随机、开放标签、多中心试验，招募了年龄≥18 岁的新诊断 Ph⁺或 BCR^::ABL1 阳性 ALL 患者。患者被随机分为两组，分别接受 ponatinib（30mg 每日一次）或 imatinib（600mg 每日一次）口服，并联合低强度化疗，历经诱导、巩固和维持阶段。其次，使用功能评估癌症治疗 - 白血病（FACT - Leu）和 EQ - 5D - 5L 这两种工具对患者进行 PRO 评估，在多个时间点收集数据。最后，运用多种统计分析方法，包括协方差分析（ANCOVA）、Cochran - Mantel - Haenszel 模型、Kaplan - Meier 产品极限法和分层 Cox 比例风险回归等，对数据进行处理和分析。

基线患者特征和 PRO 评分：意向性治疗（ITT）人群包含 245 名患者，其中 164 名被随机分配至 ponatinib 组，81 名至 imatinib 组。经过筛选，有 5 名 ponatinib 组患者和 2 名 imatinib 组患者因无基线或基线后 PRO 评估被排除在 PRO 可评估人群之外。两组患者的基线人口统计学和疾病特征基本平衡，不过 imatinib 组白人患者比例更高。与参考人群相比，患者的基线 PRO 评分普遍较差。
PRO 从基线的变化：在 ponatinib 组，主要关注领域的 HRQoL 随着时间推移总体保持稳定或有所改善，例如在 C10D1 和 C13D1 时 EQ - VAS 有显著改善。而 imatinib 组在大多数时间点的 HRQoL 相较于基线出现恶化，在 C4D1 和治疗结束（EOT）时，多个主要领域出现明显恶化。
FACT - GP5 反应从基线的变化：在对 FACT - GP5 的回应中，两组大多数患者表示治疗带来的困扰 “一点也没有” 或 “有一点”，且 ponatinib 组的频率更高。同时，imatinib 组从基线出现 FACT - GP5 至少一个等级恶化的频率始终高于 ponatinib 组，在 EOT 时差异最为显著。
PRO 中从基线的最小二乘均值变化差异（Estimand 1）：从基线到诱导期末，ponatinib 在 6 个主要感兴趣领域中的 4 个（FACT - GP5、FACT - LeuS、FACT - Leu TOI 和 FACT - Leu 总分）的最小二乘均值变化显著优于 imatinib。从基线到巩固期末，ponatinib 在所有主要感兴趣领域的最小二乘均值变化均显著优于 imatinib，且除 FACT - LeuS 外，差异均具有实际意义。
有意义改善（和恶化）患者比例的差异（Estimand 2）：在诱导期末，ponatinib 组患者在 FACT - LeuS 上更有可能出现有意义的改善；在巩固期末，ponatinib 组患者在 FACT - G EWB、FACT - LeuS、FACT - Leu 总分和 EQ - VAS 上更有可能出现有意义的改善。同时，ponatinib 组患者在多个领域出现有意义恶化的可能性显著低于 imatinib 组。
确认改善和恶化的时间（Estimands 3 和 4）：ponatinib 组在所有 6 个主要感兴趣领域达到确认改善的累积概率更高，达到确认改善的中位时间更短，在 FACT - LeuS、FACT - Leu TOI 和 EQ - VAS 上差异显著。在确认恶化方面，ponatinib 组在 EQ - VAS 上的风险显著低于 imatinib 组，其他领域两组无显著差异。

综上所述，PhALLCON 试验的 PRO 数据表明，对于新诊断的 Ph⁺ ALL 患者，在联合低强度化疗时，ponatinib 相较于 imatinib 在改善生活质量 / 功能和白血病相关症状方面更具优势，且总体治疗耐受性更好。这一研究结果进一步支持了 ponatinib 联合低强度化疗作为 Ph⁺ ALL 一线治疗的地位，为临床医生提供了更有力的治疗选择依据。同时，该研究强调了在 ALL 治疗临床试验中纳入 PRO 评估的重要性，PRO 数据能够为监管决策提供及时支持，尤其在生存数据不成熟时，其作用更为关键。此外，研究中应用的 ICH E9 (R1) 估计框架为未来肿瘤学试验的 PRO 分析和报告提供了可借鉴的方法，具有重要的方法论意义。但研究也存在一定局限性，如 PRO 终点为探索性目标未进行多重检验调整、可能受缺失数据影响、未充分评估长期治疗影响以及存在选择偏倚等，这些都为后续研究指明了方向。