实时功能蛋白质组学增强精准肿瘤学分子肿瘤委员会的治疗靶向性

编辑推荐：为解决传统分子肿瘤委员会(MTB)仅依赖核酸测序(NGS)和免疫组化(IHC)的局限性，Inova Schar癌症研究所团队创新性地将激光显微切割(LMD)与反向蛋白阵列(RPPA)技术整合入临床流程。研究证明，在治疗允许的时间窗内(中位9天)，54%患者通过蛋白质组/磷酸化蛋白质组分析获得额外治疗选择，为精准肿瘤治疗提供了新维度的分子依据。

　　

在癌症治疗领域，基因组测序技术虽然带来了革命性突破，但一个令人困扰的现象始终存在：许多携带相同基因突变的患者对靶向治疗的反应却大相径庭。这就像拥有同一张乐谱的乐队，演奏出的旋律却千差万别——因为乐谱（基因组）并不能完全反映演奏者（蛋白质）的实际表现。这种"基因组-蛋白质组鸿沟"正是当前精准肿瘤学面临的核心挑战，其根源在于蛋白质的翻译后修饰（如磷酸化）和微环境异质性等复杂因素。

面对这一困境，Inova Schar癌症研究所的Allison L. Hunt团队在《npj Precision Oncology》发表了一项开创性研究。他们突破性地将实时功能蛋白质组学技术整合到分子肿瘤委员会(MTB)的工作流程中，通过激光显微切割(LMD)富集肿瘤上皮细胞，结合CLIA认证的反向蛋白阵列(RPPA)技术，在32个关键癌症靶点的蛋白质/磷酸化蛋白水平上为临床决策提供了全新维度的分子图谱。这项研究不仅验证了该工作流程在临床时间窗内（中位9天）的可行性，更令人振奋的是，54%的患者因此获得了传统基因组检测无法提供的治疗选择。

研究团队采用了三项核心技术方法：1）激光显微切割(LMD)从174例实体瘤患者的FFPE样本中精确分离肿瘤上皮（中位收获面积5-10 mm²）；2）CLIA认证的反向蛋白阵列(RPPA)定量分析32个关键靶点的表达/磷酸化水平；3）与Tempus Labs的648基因NGS panel数据整合分析。所有操作均在符合临床实验室改进修正案(CLIA)标准的规范下完成。

研究结果部分呈现了丰富的数据发现：

"临床队列特征"显示，研究纳入31种原发恶性肿瘤（50%为腺癌），胃肠道肿瘤占比最高（44.3%）。值得注意的是，胰腺癌（55%）、肺癌（75%）和胃癌（60%）患者的样本丢失率最高，主要归因于细针穿刺标本的肿瘤含量不足。

"多组学肿瘤特征"部分揭示，匹配标本分析中72/105患者使用同一FFPE块进行RPPA和NGS检测。蛋白质回收率数据显示，皮脂腺肿瘤（1.86 μg/mm²）和神经内分泌瘤（1.51 μg/mm²）的蛋白得率最高，而子宫（0.08 μg/mm²）和胃肿瘤（0.28 μg/mm²）最低。

"蛋白质组指导的临床考量"是研究的核心发现。RPPA数据使72.2%乳腺癌患者和60%胰腺癌患者获得新的治疗建议。一个典型案例是HER2 IHC评分0的三阴性乳腺癌患者，RPPA检测到显著的pHER2^Y1248和pHER3^Y1289信号，使用T-DXd后达到病理完全缓解(pCR)。另一个ALK阳性炎性肌纤维母细胞瘤患者，RPPA发现持续EGFR信号而ALK磷酸化缺失，避免了无效的ALK-TKI续贯治疗。

在"讨论"部分，作者强调这项研究有三大突破性意义：首先，直接测量药物靶点的功能状态（磷酸化）比基因组数据更具预测性，如HER2蛋白表达与IHC结果的差异；其次，LMD克服了肿瘤微环境异质性带来的信号稀释问题；最后，工作流程的临床转化可行性得到验证，平均仅延长诊疗流程9天。这些发现支持将癌症视为"分子靶标组"而非单纯基于组织学分类的观点。

这项研究为精准肿瘤学树立了新标杆，其创新性体现在：首次系统评估蛋白质组学在真实临床决策中的价值；建立可推广的LMD-RPPA标准化流程；发现胰腺癌中普遍存在HER2过表达（与乳腺癌相当）等意外现象。正如作者指出，随着抗体-药物偶联物(ADC)等新型靶向药物涌现，这种"蛋白质组优先"的策略将展现出更大临床价值，特别是对于基因组"冷肿瘤"患者。未来需要开展前瞻性研究验证这种多组学指导的治疗能否改善患者生存，并优化靶点panel以适应不同癌种的特异性通路特征。