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为解决乙肝病毒（HBV）感染治疗手段有限的问题，研究人员开展了通过高通量虚拟筛选寻找新型 HBV 核心蛋白抑制剂的研究。结果发现化合物 ZINC00674395 有潜力，这为开发有效治疗 HBV 的药物提供了新方向。
乙肝，这个隐匿在全球健康阴影下的 “无声杀手”，一直是医学领域亟待攻克的难题。乙肝病毒（HBV）感染如同一场悄无声息的战争，全球众多人口深受其害。它不仅可能引发慢性肝病，还会增加肝硬化和肝癌的发病风险，每年因它导致的死亡人数令人痛心。目前，针对 HBV 感染的治疗手段十分有限，这使得开发新的治疗方法成为医学研究的当务之急。
在此背景下，来自 Noida Institute of Engineering and Technology [Pharmacy Institute]、Banaras Hindu University 和 Galgotias University 的研究人员，开展了一项极具意义的研究。他们致力于通过高通量虚拟筛选，寻找新型的 HBV 核心蛋白抑制剂，相关研究成果发表在《Scientific Reports》上。
为开展此项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是高通量虚拟筛选，从大量化合物中初步筛选出可能有效的物质；接着利用基于结构的虚拟筛选、药物相似性评估、ADME（吸收、分布、代谢、排泄）分析、毒性评估等技术，对筛选出的化合物进行多轮筛选；然后通过共识分子对接、密度泛函理论（DFT）计算和 100 ns 分子动力学模拟，深入研究化合物与核心蛋白的相互作用。
研究结果如下：
- 化合物筛选：通过虚拟筛选，从两个化学数据库 ZINC 和 BIMP 中筛选出 30,318 个与受体结合自由能小于 -9.5 kcal/mol 的化合物，经过药物相似性、毒性和 ADME 等多轮筛选，最终 34 个化合物进入分子对接阶段12。
- 共识分子对接：采用多算法共识策略，整合多种对接软件，提高了对接和虚拟筛选结果的质量。通过 Rank?by?rank（RbR）策略，筛选出 6 个分子进行进一步研究，其中 ZINC00674395 等分子表现突出34。
- DFT 计算：DFT 计算测量了分子的重要电子性质，如 HOMO（最高占据分子轨道）、LUMO（最低未占据分子轨道）能量等。结果显示，ZINC00674395 具有平衡的电子性质，在稳定蛋白 - 配体相互作用方面表现出潜力56。
- 分子动力学模拟：通过 100 ns 的分子动力学模拟，研究人员评估了蛋白 - 配体复合物的动态稳定性。结果表明，ZINC00674395 与核心蛋白形成了稳定的复合物，具有较高的结合亲和力和特异性；ZINC02330823 和 ZINC02691764 的表现则相对较弱78。
研究结论和讨论部分指出，ZINC00674395 是最有潜力的化合物，它具有优越的结合能、良好的药物相似性和 ADME 特性，且无预测毒性。其独特的作用机制，如调节关键活性位点残基的灵活性、在二聚体 - 二聚体界面限制运动等，使其有望成为 HBV 治疗的新希望。这项研究为开发新型抗 HBV 疗法提供了重要的理论依据和潜在的药物靶点，有助于推动乙肝治疗领域的发展，为全球乙肝患者带来新的曙光。
