基于PLGA纳米粒的双乳化溶剂蒸发法制备盐酸多奈哌齐载药系统及其在阿尔茨海默病治疗中的潜力研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)治疗中血脑屏障(BBB)穿透和药物控释的难题，开发了盐酸多奈哌齐(DNP)负载的PLGA纳米粒(I-DNP)。通过双乳化溶剂蒸发法优化制备工艺，获得粒径136.37±0.93 nm、PDI 0.122±0.011的均一纳米粒，包封率达69.22±4.84%，并证实其具有显著抗AChE/BuChE活性和抗血管生成作用。该研究为神经退行性疾病提供了新型纳米给药系统解决方案。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，正随着全球老龄化加剧成为重大公共卫生挑战。目前临床使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂如盐酸多奈哌齐(DNP)存在生物利用度低、血脑屏障(BBB)穿透效率差等问题。更棘手的是，传统给药方式难以实现持续稳定的药物释放，而AD的复杂病理机制要求药物同时具备抗淀粉样蛋白沉积、抗tau蛋白磷酸化等多重功能。这些治疗瓶颈促使科学家将目光投向纳米载药系统，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)因其优异的生物相容性和可控降解特性成为研究热点。

为突破这些技术壁垒，Anadolu大学的研究团队创新性地采用双乳化溶剂蒸发法开发了DNP负载的PLGA纳米粒(I-DNP)，相关成果发表在《Scientific Reports》。研究通过系统优化聚乙烯醇(PVA)浓度和超声时间等关键参数，结合多种表征技术和生物活性评价，建立了一套完整的纳米载药系统构建方案。特别值得注意的是，该研究不仅关注纳米粒的理化性质，还深入探究了其与AD关键病理环节的相互作用机制，为开发多功能AD治疗策略提供了新思路。

研究主要采用双乳化溶剂蒸发法制备纳米粒，通过动态光散射(DLS)分析粒径和zeta电位，差示扫描量热法(DSC)和傅里叶变换红外光谱(FT-IR)表征药物包封状态，并建立体外释放模型评估缓释特性。生物活性方面，采用改良Ellman法测定乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)抑制活性，通过绒毛尿囊膜(CAM)实验评价抗血管生成效应。

在纳米粒表征方面，研究获得了粒径136.37±0.93 nm、多分散指数(PDI)0.122±0.011的均一纳米粒，zeta电位-24.17±1.21 mV表明体系稳定。通过优化PVA浓度(1.0% w/v)和超声时间(120 s)，实现了对纳米粒尺寸的精确调控。热分析和光谱研究证实DNP以无定形状态均匀分散于PLGA基质中，且未发生化学降解。体外释放实验显示I-DNP在24小时内持续释放83.7±5.2%药物，显著优于原料药的快速释放特性。

生物活性研究取得突破性发现：I-DNP在400μg/mL浓度下对AChE和BuChE的抑制率分别达到96.88±0.16%和82.96±0.57%，半抑制浓度(IC₅₀)分别为28.80μg/mL和36.75μg/mL。更引人注目的是CAM实验证实I-DNP具有显著抗血管生成作用，10μg/ pellet剂量下毛细血管面积(14.702±3.395)较空白对照组(37.023±1.230)显著减小。这些结果提示纳米载药系统不仅能增强药物效能，还可能通过抑制病理性血管生成干预AD进展。

稳定性研究为临床应用奠定基础：添加海藻糖(800μL)可有效维持冻干纳米粒的稳定性，而胃肠稳定性测试显示I-DNP在pH 1.2环境中降解较快(24小时粒径增至514.8±20.3 nm)，在中性和弱碱性条件下保持相对稳定。这种pH响应特性可能有利于药物在肠道吸收部位的释放，同时减少胃部降解。

该研究成功构建了具有多重优势的DNP纳米载药系统：粒径均一性确保BBB穿透潜力，高包封率(69.22±4.84%)提升给药效率，缓释特性延长药物作用时间，而增强的酶抑制活性和新发现的抗血管生成作用则拓展了治疗维度。特别值得关注的是，研究采用的PLGA材料已获FDA和EMA批准，大大提高了临床转化可行性。

这些发现为AD治疗提供了新视角：传统胆碱能药物与纳米技术的结合不仅解决了递送难题，还可能通过调节血管生成等非胆碱能机制实现多靶点干预。未来研究可进一步探索I-DNP的BBB穿透效率、长期毒性和体内药效，并考虑整合靶向配体增强特异性。该技术路线也有望拓展至其他神经退行性疾病的治疗领域，为"纳米神经药学"的发展提供重要参考。