综述：基于生物标志物的肾细胞癌患者精准诊疗

本文聚焦肾细胞癌（RCC）生物标志物研究进展，重点探讨透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗困境。尽管ICIs在辅助治疗和晚期联合疗法中取得突破，但ccRCC仍缺乏可靠预测标志物。文章系统对比跨瘤种生物标志物的适用性差异，并展望ccRCC特异性基因表达特征等新兴指标，为精准诊疗提供新思路。

　　

生物标志物在肾细胞癌诊疗中的挑战与机遇

ccRCC的临床治疗现状
肾细胞癌是成人高发恶性肿瘤，其中透明细胞亚型（ccRCC）占比达70%-80%。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1/PD-L1抑制剂的应用显著改善了ccRCC患者的生存预后，既可作为术后辅助治疗，又能与VEGFR抑制剂联用治疗晚期病例。然而临床数据显示，仅30%-40%患者对ICIs产生持续应答，凸显生物标志物开发的紧迫性。

跨瘤种生物标志物的局限性
在黑色素瘤和肺癌中，PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）已被证实可预测ICIs疗效。但ccRCC的独特生物学特性导致这些标志物失效：

1. PD-L1表达与ccRCC疗效相关性弱，可能与肿瘤微环境（TME）中髓系细胞异常浸润有关
2. ccRCC普遍呈现低TMB特征（中位数<5 mut/Mb），远低于响应阈值
3. 特征性VHL基因突变诱发的缺氧信号通路激活，可能重塑免疫应答模式

ccRCC特异性标志物研究进展
基于肿瘤分子分型的研究发现多个潜力指标：

• CD8⁺T细胞空间分布：免疫荧光显示，肿瘤核心区CD8⁺T细胞簇状聚集者无进展生存期（PFS）延长2.3倍
• 碳酸酐酶IX（CAIX）：缺氧诱导蛋白CAIX高表达与舒尼替尼敏感性相关（HR=0.62, p=0.03）
• BAP1/PBRM1突变谱：全外显子测序揭示，PBRM1突变型患者中位总生存期（OS）较野生型延长8个月

基因表达特征的突破性发现
最新多中心研究验证了4基因标记（CDKN2A、MYC、VEGFA、COL5A1）的预测价值，其AUC达0.81。单细胞RNA测序则发现肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中IL-10^high亚群与治疗耐药显著相关（p<0.001）。

未来研究方向
整合多组学数据构建动态预测模型成为趋势，循环肿瘤DNA（ctDNA）甲基化谱与放射组学特征的联合分析已进入Ⅱ期临床试验。值得注意的是，ccRCC的瘤内异质性可能要求基于液体活检的实时监测策略。