靶向PLK1-CBX8-GPX4轴通过铁死亡克服BRAFV600E结直肠癌对BRAF/EGFR抑制剂的耐药性

本研究针对BRAFV600E突变结直肠癌（CRC）患者对BRAF抑制剂（BRAFi）±EGFR抑制剂（EGFRi）联合治疗的耐药难题，通过全基因组CRISPR-Cas9筛选发现GPX4是关键耐药因子。研究人员揭示PLK1-CBX8-GPX4信号轴通过调控铁死亡介导耐药机制，证实PLK1抑制剂可显著增强现有治疗方案疗效。该发现为临床克服靶向治疗耐药提供了新策略，论文发表于《Nature Communications》。

　　BRAF^V600E突变型结直肠癌是临床治疗的"硬骨头"，这类患者占转移性结直肠癌的8%-15%，却表现出极差的预后。尽管针对MAPK通路的BRAF/EGFR双重靶向治疗已成为标准方案，但令人沮丧的是，其客观缓解率仅20%，患者中位生存期仅延长4.4个月。更棘手的是，现有治疗方案会引发GPX4表达上调，这种"耐药开关"如何被激活？能否被精准关闭？成为亟待解决的科学难题。

暨南大学研究人员在《Nature Communications》发表的研究给出了突破性答案。通过整合全基因组CRISPR筛选、多组学分析和多模型验证，团队发现了一条独立于MAPK通路的PLK1-CBX8-GPX4信号轴：BRAF/EGFR抑制剂治疗会激活PLK1（Polo样激酶1）并促使其核转位，进而磷酸化染色质蛋白CBX8的Ser265位点，最终驱动GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）转录上调。GPX4作为细胞铁死亡的关键抑制因子，其过表达有效中和了治疗诱导的脂质过氧化，导致耐药产生。而靶向PLK1可破坏这一信号轴，恢复肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，在三阴性乳腺癌细胞系、类器官和患者来源异种移植（PDX）模型中均显示出显著的治疗增效作用。

研究采用四大关键技术：全基因组CRISPR-Cas9负向筛选鉴定GPX4为关键耐药基因；4D标记定量蛋白质组学分析治疗前后蛋白/磷酸化修饰变化；染色质免疫共沉淀（ChIP-qPCR）验证CBX8对GPX4启动子的直接调控；44例临床样本队列结合8组治疗前后配对组织分析GPX4临床意义。

关键发现包括：CRISPR筛选显示GPX4缺失使细胞对BRAFi±EGFRi敏感；蛋白质组学揭示治疗诱导GPX4上调1.5倍以上；机制上，PLK1磷酸化CBX8 Ser265促进其结合GPX4启动子特定区域（-1421至-1414bp）；临床数据显示治疗后GPX4高表达患者总生存期更短。在转化医学方面，PLK1抑制剂Onvansertib（Onva）与标准方案联用，使PDX模型肿瘤生长抑制率提高3倍，且不增加毒性。尤为重要的是，该研究突破性地发现PLK1的"非经典"功能——其核转位和表观调控作用独立于已知的细胞周期调控功能。

这项研究的意义在于：首次阐明BRAF^V600E CRC中铁死亡抵抗的分子开关；创新性提出"PLK1-CBX8-GPX4"轴的概念，为表观遗传调控与氧化应激的交叉研究提供新范式；临床转化价值显著，FDA已批准的PLK1抑制剂可直接用于联合治疗方案优化。研究不仅解决靶向治疗耐药难题，更开辟了通过调控铁死亡增敏治疗的新途径，为精准肿瘤学提供了重要理论依据和实践指导。