卡维地洛靶向 STING 增强抗肿瘤免疫，为癌症联合化疗带来新希望

推荐阅读！本文发现卡维地洛（carvedilol）是一种 STING 激活剂，能增强 STING 介导的 I 型干扰素（IFN）反应。它与依托泊苷协同抑制肿瘤进展，为卡维地洛和依托泊苷联合用于癌症治疗提供理论依据，为肿瘤治疗研究开辟新思路。

　　

研究背景

内质网相关蛋白干扰素基因刺激蛋白（STING）介导的 I 型干扰素（IFN）反应，在抗肿瘤免疫及通过重塑肿瘤免疫微环境增变化疗敏感性方面至关重要。然而，目前尚无临床可用的 STING 激活药物。化疗是多数癌症的一线治疗手段，但化疗耐药常导致治疗失败和癌症进展。因此，克服化疗耐药并重塑肿瘤免疫微环境意义重大。研究发现，结合 STING 激活与化疗是克服化疗耐药的有前景的治疗策略，且 I 型 IFN 可促进化疗敏感性，不过目前仍缺乏有效的 STING 激动剂。

研究方法

1. 高通量筛选：运用基于小分子微阵列的高通量筛选方法，从 8101 种生物活性小分子中筛选与 STING 结合的化合物，检测对 Ifnb1 表达的影响，以确定 STING 激活剂。
2. 细胞实验：用 cGAMP 或免疫刺激 DNA（ISD）刺激小鼠腹腔巨噬细胞，检测相关基因表达、蛋白磷酸化水平；通过表面等离子共振（SPR）、免疫沉淀（IP）等实验，验证卡维地洛与 STING 的相互作用及对 STING 激活的影响。
3. 动物实验：构建小鼠皮下肿瘤模型，给予卡维地洛和依托泊苷处理，观察肿瘤生长、免疫细胞浸润等情况；建立患者来源的肿瘤样细胞簇（PTCs）模型，评估药物联合治疗效果。

研究结果

1. 卡维地洛是 STING 激活剂：高通量筛选发现卡维地洛是最强的 STING 激活化合物。它能显著增强 cGAMP 或 ISD 刺激下，小鼠腹腔巨噬细胞中 Ifnb1 和 Cxcl10 的表达，促进 IFN-β 和 CXCL10 的产生，增强 STING 下游信号分子的磷酸化。且其对 cGAS-STING 激活的调节作用独立于肾上腺素能受体。
2. 卡维地洛直接靶向 STING 增强其激活：SPR 显示卡维地洛与重组 STING 结合亲和力强，IP 实验证实二者直接相互作用。卡维地洛不影响 cGAMP 与 STING 的结合，但促进 STING 二聚化，增强 STING 与 STEEP 的相互作用，促进 STING 向 ER-Golgi 中间区室（ERGIC）转运，增强 STING-TBK1 复合物的形成及 STING 的磷酸化。
3. STING T²⁶³介导与卡维地洛的相互作用及激活：分子对接和突变实验表明，STING T²⁶³对其与卡维地洛的相互作用及卡维地洛介导的 STING 激活至关重要。T²⁶³A 突变削弱了卡维地洛与 STING 的结合，影响 STING 二聚化、转运及与相关蛋白的相互作用。
4. STING 对卡维地洛增强依托泊苷诱导的 I 型 IFN 反应至关重要：依托泊苷诱导 LLC 和 A549 细胞中 Ifnb1 和 Cxcl10 表达，卡维地洛显著增强该作用。STING 基因敲除消除了这种协同效应，而 cGAS 基因敲除仅部分影响，表明卡维地洛通过靶向 STING 增强依托泊苷诱导的 I 型 IFN 反应，且该作用与肾上腺素能受体无关。
5. 卡维地洛增强依托泊苷化疗效果：在小鼠 LLC 皮下肿瘤模型中，卡维地洛与依托泊苷联合治疗显著抑制肿瘤生长，增强肿瘤中 Ifnb1 和 Cxcl10 的表达。免疫荧光和免疫组化分析显示，联合治疗增强 NK 细胞浸润和颗粒酶 B 表达，且该协同作用依赖于 STING。在 PTCs 模型中，联合治疗也显著抑制肿瘤生长。
6. STING T²⁶³对协同抗肿瘤作用至关重要：在 Sting 基因敲除的 LLC 细胞中回补 HA-STING 或 HA-STING^T262A，结果显示卡维地洛与依托泊苷的协同作用在 HA-STING 回补细胞中显著，而在 HA-STING^T262A回补细胞中受损，表明 STING T²⁶³对协同抗肿瘤效应不可或缺。

研究结论

本研究发现卡维地洛是一种非核苷酸 STING 激动剂，通过直接靶向 STING，促进其 T²⁶³位点介导的二聚化，增强 I 型 IFN 反应。卡维地洛与依托泊苷联合使用，在小鼠模型和 PTCs 模型中显著增强抗肿瘤效果，为肺癌等癌症的联合化疗提供了新的理论依据和潜在治疗方案。不过，研究也存在局限，如卡维地洛诱导 STING 二聚化的具体机制尚未明确，且未在 I 型 IFN 受体基因敲除小鼠或耗竭 NK 细胞的模型中验证结论，也未评估卡维地洛与其他癌症治疗方案的协同作用及性别差异影响 。后续研究可针对这些方面展开，进一步探索卡维地洛在癌症治疗中的应用潜力。