靶向 CUG 重复 RNA 的五肽重复蛋白改善 1 型强直性肌营养不良小鼠模型的 RNA 毒性及潜在治疗意义

为解决 1 型强直性肌营养不良（DM1）中有毒 CUG 重复 RNA（CUGexp）引发的疾病问题，研究人员开展设计能特异性结合 CUGexp的五肽重复蛋白（PPR）的研究。结果显示 CUG-PPR1 可改善 DM1 细胞模型的 RNA 毒性，在小鼠模型中也有治疗效果，为 DM1 治疗提供新方向。

　　1 型强直性肌营养不良（DM1）是一种常染色体显性多系统疾病，由强直性肌营养不良蛋白激酶（DMPK）基因 3′非翻译区 CTG 三联体重复序列扩增引起。这会导致转录出含有扩增 CUG 重复序列（CUG^exp）的有毒 RNA。像肌肉盲样蛋白 1（MBNL1）这类剪接因子会被 CUG^exp隔离，破坏对多种细胞功能至关重要的正常剪接程序。五肽重复蛋白（PPR）最初在植物中被发现，它能以序列特异性方式结合来调节细胞器中的 RNA。在此研究中，研究人员设计出能特异性结合 CUG 重复 RNA 六聚体的 PPR 蛋白（CUG-PPRs），并证实 CUG-PPR1 可改善 DM1 细胞模型中由 CUG^exp诱导的 RNA 毒性。通过重组腺相关病毒（AAV9）载体介导的基因递送系统，单次全身性给予 CUG-PPR1，在 DM1 小鼠模型中对肌强直有长期治疗效果，还恢复了剪接活性。这些结果突出了 PPR 分子靶向 DM1 致病 RNA 序列的潜力，也为其他 RNA 介导的疾病治疗提供了可能。