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这篇研究针对多药耐药革兰阴性菌（MDR - GNB）肺炎患者，建立多黏菌素 B（PMB）在血浆和上皮衬液（ELF）的群体药代动力学（PopPK）模型。通过分析 76 例患者数据，发现年龄和白蛋白影响 PK 变异性，优化了给药方案，为临床治疗提供重要依据。
### 研究背景
肺炎是重症监护病房中最常见的医院感染，在全球范围内，是各年龄段感染致死的主要原因。在重症患者中，肺炎分为社区获得性肺炎、医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）。近年来，抗生素耐药问题日益严重，尤其是铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌等多药耐药菌株，给重症肺炎的治疗带来了巨大挑战。
优化肺炎治疗需要快速使用针对病原体的抗生素，临床疗效取决于在肺部感染部位达到足够的未结合药物浓度。多种因素会影响这一过程，包括肺组织穿透程度、肺表面活性剂对抗生素的灭活作用、血浆蛋白结合能力和全身清除率等。上皮衬液（ELF）和肺泡巨噬细胞分别是常见细胞外和细胞内呼吸道病原体的关键感染部位，测量 ELF 中抗生素浓度有助于了解其在肺组织的穿透情况。
多黏菌素 B（PMB）是早期应用于临床的抗生素之一，虽因肾毒性和神经毒性在 20 世纪 70 年代使用减少，但随着其他抗生素耐药性的增加，它再次成为治疗多药耐药革兰阴性菌（MDR - GNB）感染的关键药物。PMB 对敏感的 MDR - GNB 病原体具有快速杀菌活性，游离药物浓度 - 时间曲线下面积与最低抑菌浓度之比（fAUC/MIC）是预测其疗效的主要药代动力学 / 药效学（PK/PD）指标。静脉注射（IV）PMB 是标准临床方法，但由于肺部穿透性差异，难以在肺组织中达到足够的fAUC/MIC。雾化 PMB 可提高感染部位药物暴露，但目前缺乏可靠的 PK 数据指导最佳给药方案，且其肺部 PK/PD 特性尚未完全明确。因此，本研究旨在建立 MDR - GNB 肺炎患者 ELF 和血浆中 PMB 的 PopPK 模型，并利用蒙特卡罗模拟优化雾化和 IV 给药方案。
材料与方法
- 研究对象：本研究为单中心前瞻性研究，于 2022 年 1 月至 2024 年 10 月在福建医科大学附属协和医院进行。纳入标准为年龄 18 岁及以上、有肺炎的临床实验室和影像学表现、接受雾化 PMB 单药或与 IV PMB 联合治疗 MDR - GNB 感染的患者。排除患有严重支气管收缩、顽固性低氧血症、妊娠或接受连续肾脏替代治疗的患者。研究开始时收集患者的年龄、性别、体重、入院诊断、血清尿素、肌酐清除率（CrCL）等多项数据。
- PMB 给药方式：IV PMB 按照制造商说明给药，负荷剂量 100 - 150mg（1mg = 100 万单位），随后每 12 小时维持剂量 40 - 75mg，输注时间约 1 小时。选定患者同时接受雾化 PMB 治疗，剂量为 25mg 溶解于 5mL 半正常无菌注射用水中，每 12 小时通过振动网雾化器或喷射雾化器给药 15 分钟，治疗肺炎 3 天。雾化时设置特定的通气参数。
- 采样程序：当 PMB 在血浆和肺部达到稳态（至少 4 剂后），在给药前 0 小时及给药后 1、2、4、6、8、12 小时采集 1 - 6 份样本至 EDTA 管。血浆和支气管肺泡灌洗液（BAL）样本离心后收集上清液并储存于 - 80°C。ELF 通过 BAL 获得，利用尿素作为内源性生物标志物计算 ELF 中 PMB 的实际浓度。
- PMB 浓度测定：采用液相色谱 - 串联质谱法测定血浆和 BAL 液中 PMB 浓度，该方法对多黏菌素 B1 和 B2 的检测具有良好的线性范围和准确性。
- 尿素测定：使用标准化的酶促脲酶 - 谷氨酸脱氢酶（GLDH）法测定血浆和 BAL 液中的尿素浓度，通过测量 NADH 氧化速率来定量尿素。
- 群体药代动力学建模方法：使用非线性混合效应建模程序 NONMEM 7.5 版进行 PopPK 分析。评估一或二室结构模型，采用指数误差模型描述个体间变异性，用加性、比例性和组合误差模型测试残差变异性。逐步进行协变量建模，纳入可能影响 PMB PK 的因素。通过拟合优度（GOF）图、视觉预测检查（VPCs）和自抽样法对最终模型进行内部验证。
- 蒙特卡罗模拟：蒙特卡罗模拟用于确定目标达成概率（PTA），以选择最佳给药方案。根据共识指南，评估不同给药方案在不同 MIC 值下的fAUC/MIC 的 PTA。参考相关数据确定血浆和 ELF 中 PMB 的治疗目标。利用最终模型参数进行模拟，计算不同给药方案在 24 小时和稳态时的 PTA，PTA≥90% 的方案被认为合适。
研究结果
- 研究人群特征：共纳入 76 例患者，获取 156 份 BAL 液样本和 188 份血浆样本。多数患者为男性（77.6%），中位年龄 66 岁。感染病原体中，鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌分别占 19.7%、15.8% 和 18.4%，46.1% 的患者感染两种或以上细菌。
- 群体药代动力学分析：最终模型为耦合模型，由两个二室模型和线性消除组成，能较好地描述数据。年龄和白蛋白（ALB）显著影响 ELF 中央室的清除率（CL）和分布容积（V）。
- 模型验证：GOF 图显示最终模型预测浓度与观察浓度无结构偏差，条件加权残差随机分布。自抽样分析表明模型参数稳定，VPCs 显示模型性能良好。
- 蒙特卡罗模拟：模拟结果显示，年龄越大、ALB 水平越低，所需剂量越低。对于肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌，不同 MIC 值下有相应的雾化和 IV 联合给药方案可使 PTA≥90%；对于铜绿假单胞菌，所需雾化剂量更高。IV 单药给药难以在 ELF 中达到 PK/PD 目标值，而雾化或雾化联合 IV 给药可显著提高 ELF 浓度和 PTA。
讨论
本研究首次建立了整合雾化和 IV 给药的 PMB 在 ELF 和血浆中的 PopPK 模型，为优化 MDR - GNB 肺炎患者的联合给药方案提供了重要依据。耦合模型有效描述了 PMB 的 PK 数据，但 ELF 中药物分布动力学复杂，部分药物未完全到达肺部。ALB 作为协变量影响 PMB 的清除率，年龄影响分布容积，这提示在老年人群中需采用年龄分层给药策略。在血浆中，本研究的 CL1 与以往研究相符，但其他参数存在差异，且不建议根据肾功能调整肺炎患者的 PMB 剂量。
蒙特卡罗模拟显示，治疗铜绿假单胞菌感染需更高雾化剂量，但高剂量可能增加肺部不良反应风险。IV 单药难以在 ELF 中达到 PK/PD 目标，而雾化或联合给药效果更好。尽管目前雾化抗生素的临床应用存在争议，但本研究表明其潜在益处可能大于风险。
本研究存在一些局限性，如 BAL 技术差异可能影响 ELF 稀释校正和体积，ELF 体积和蛋白浓度受患者吸烟和肺部疾病影响，且 PK/PD 数据主要依赖临床前实验。因此，需要进一步开展 PMB 肺部给药的临床研究。
结论
本研究首次报道了肺炎患者 ELF 和血浆中 PMB 的 PopPK 模型，确定年龄和 ALB 水平是影响模型的重要协变量，为 MDR - GNB 肺炎患者雾化和静脉注射 PMB 的给药提供了参考。未来需进一步探索基于 PK/PD 的雾化 PMB 治疗的临床应用。
