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这篇综述聚焦转移性前列腺癌的生殖系和体细胞基因组检测。探讨了检测的关键指征、序贯检测策略、对治疗的影响等，还分析了检测局限性，强调其在精准治疗和遗传风险评估中的重要性，为临床实践提供了全面指导。
转移性前列腺癌的严峻现状
前列腺癌严重威胁男性健康，2025 年美国预计有 313,780 例新发病例（男性中发病率仅次于皮肤癌，占所有新发病例的 30%） ，约 33,363 人死亡（男性癌症死亡原因第二位，占所有癌症相关死亡的 11%）。对于转移性前列腺癌患者，体细胞基因组检测可用于预后判断和治疗决策；生殖系基因检测不仅有助于治疗，还能提供遗传癌症风险信息，但需要进行遗传咨询或检测前教育。美国临床肿瘤学会（ASCO）发布指南指导检测的应用，本文进一步探讨相关实施要点。
生殖系与体细胞基因检测的关键指征及治疗指导
当前指南为转移性前列腺癌的生殖系和体细胞基因组检测提供了全面框架，旨在识别适合靶向治疗的患者，并评估遗传癌症风险。生殖系检测指征包括转移性疾病诊断、高风险或极高风险疾病特征（如晚期 T 分期、前列腺特异性抗原升高、高 Gleason 评分 / 分级组）、特定血统（如阿什肯纳齐犹太血统） ，还涵盖早发性疾病（≤55 岁）和高危疾病生化复发等情况。家族史提示遗传性癌症综合征（如遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征、林奇综合征、经典遗传性前列腺癌）也会影响检测决策。生殖系和体细胞检测在指导靶向治疗选择方面至关重要，尤其是针对聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）抑制剂和免疫疗法。通过检测 DNA 修复基因的致病性或可能致病性变异（P/LPVs） ，或 DNA 错配修复缺陷状态，能够确定患者是否适合这些靶向治疗。
应对转移性前列腺癌序贯体细胞检测挑战的策略
序贯体细胞检测在转移性前列腺癌中面临诸多挑战，若初始检测结果不确定或为阴性，后续检测就很关键。转移性活检可直接评估肿瘤演变，发现与治疗相关的新突变，如同源重组缺陷或微卫星不稳定性，但该操作具有侵入性，且部分患者可活检的转移部位有限。循环肿瘤 DNA（ctDNA）是一种微创检测方式，能实时反映肿瘤异质性，检测新出现的基因组改变和治疗耐药机制。在疾病进展为去势抵抗等关键临床阶段进行重新检测，约 11% 的病例可发现新的可操作结果，对指导治疗意义重大。为将序贯检测有效融入临床实践，肿瘤学家、遗传学家和病理学家需紧密合作，优化样本选择、检测时间和结果解读，为患者制定个性化、适应性的治疗策略。
平衡基因检测益处与对患者及家庭心理影响的方法
ASCO 强调患者在进行生殖系检测前应充分知情。体细胞检测可能发现潜在的生殖系问题，因此告知患者这一可能性并就可能的生殖系基因改变进行确认检测很重要。遗传咨询是患者做出知情决策的金标准，遗传咨询师会详细说明生殖系检测的益处、风险和选择，以及检测对家庭和心理的影响。然而，由于前列腺癌生殖系检测指征扩大，遗传咨询师相对短缺。所以，医疗临床医生需要采用替代模式（如即时护理策略）提供生殖系检测，同时利用工具进行检测前遗传教育，内容涵盖检测的益处、风险和心理影响。经癌症遗传学专家审核的视频、网络工具和印刷材料是确保信息准确的关键，如随机试验中测试过的在线患者驱动网络工具 TARGET 工具。
转移性前列腺癌中 DNA 修复基因突变（如BRCA1/2）的治疗意义
多种 PARP 抑制剂已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗携带 DNA 修复基因突变的转移性前列腺癌患者，临床试验证实其可改善患者预后。通过生殖系和体细胞检测确定可操作的 DNA 修复基因突变，对指导靶向治疗至关重要。根据患者之前的治疗情况，推荐不同的 PARP 抑制剂组合。例如，未接受过多西他赛或新型激素疗法的BRCA突变患者，强烈推荐尼拉帕利 + 阿比特龙或奥拉帕利 + 阿比特龙；携带多种 DNA 修复基因突变（包括BRCA1、BRCA2、ATM等）的患者，推荐他拉唑帕利 + 恩杂鲁胺。不同治疗阶段、不同基因突变情况的患者，适用的 PARP 抑制剂组合存在差异，还需进一步研究基于 DNA 修复基因遗传改变的 PARP 抑制剂临床疗效。
当前生殖系和体细胞检测的局限性及应对策略
生殖系检测方面，多基因检测面板所包含的基因以及不同临床遗传实验室的变异分类标准存在差异。意义不明的变异（VUS）报告给临床医生带来挑战，虽然 VUS 在报告时不影响临床管理，但部分 VUS 可能重新分类为 P/LPVs ，从而具有临床可操作性。约三分之一接受前列腺癌多基因检测面板检测的男性会发现 VUS ，尤其是少数族裔人群。因此，开单医生需确保患者了解 VUS 报告的可能性以及重新分类后的长期规划。美国国立卫生研究院的 ClinVar 数据库虽收集了各实验室的变异分类信息，但并非所有实验室都参与贡献，不同实验室对同一变异的分类可能存在差异，所以建议开单医生选择经验丰富、变异分类程序完善的遗传检测实验室。体细胞检测存在的问题包括检测结果因样本类型（福尔马林固定石蜡包埋组织或血浆无细胞 DNA）、肿瘤分数、克隆性造血和假阳性结果、样本制备导致的人为因素而有所不同。此外，体细胞检测报告缺乏标准化，影响可操作变异的识别。临床需要加强对哪些患者进行检测、何时检测的教育，并制定政策确保基因组检测报告的标准化。
生殖系检测结果对家族咨询和级联检测决策的影响
生殖系检测发现 P/LPVs 的个体，应知晓这些变异具有遗传性，建议其血亲进行生殖系检测。血亲需与遗传学专业人员沟通后再进行检测。生殖系检测的 P/LPVs 能为患者提供前列腺癌治疗、筛查（未患前列腺癌者）的关键癌症风险信息，还能提示其他癌症风险，无论是否患有前列腺癌。家族中遗传癌症基因 P/LPVs 的个体的癌症风险信息，对血亲具有参考价值，有助于指导癌症筛查和风险降低的建议。生殖系和体细胞基因组检测融入转移性前列腺癌管理，是精准肿瘤学的重要进展，可优化治疗选择，明确遗传癌症风险，推动积极干预。有效实施检测需要多学科团队协作。未来研究应聚焦于改进测序技术、解决基因检测可及性差异、拓展生物标志物驱动的治疗策略，进一步实现转移性前列腺癌的个性化治疗，提高患者预后。
