晚期尿路上皮癌中HER2蛋白表达与ERBB2基因扩增的检测及临床意义研究

本文通过大样本研究揭示了晚期尿路上皮癌(UC)中HER2蛋白表达(IHC)与ERBB2基因扩增(DISH)的流行病学特征。研究发现52.5%的2,024例晚期UC存在HER2膜表达(IHC 1+/2+/3+)，其中15.6%达到HER2阳性标准(IHC 3+或2+/DISH+)，11.6%存在ERBB2扩增。值得注意的是，3%的IHC 0/1+病例也存在基因扩增。该研究为HER2靶向治疗在UC领域的应用提供了重要分子流行病学依据。

　　

晚期尿路上皮癌中HER2靶点的全景解析

样本特征与方法学创新
研究团队对2,024例晚期尿路上皮癌(UC)标本进行了系统性分析，包括1,968例原发灶和56例转移灶。样本覆盖欧美亚三大洲，中位年龄68岁，男性占比79.2%。采用经优化的标准化检测流程：使用4B5兔单克隆抗体进行免疫组化(IHC)评估HER2蛋白表达，同时应用双探针原位杂交(DISH)检测ERBB2基因与17号染色体着丝粒的比值。创新性地将乳腺癌评估标准适配于UC，建立三级分类体系：HER2-zero(IHC 0)、HER2-low(IHC 1+或2+/DISH-)、HER2-positive(IHC 3+或2+/DISH+)。

蛋白表达的流行病学图谱
在全部样本中，HER2膜表达呈现梯度分布：47.5%为IHC 0，14.7%为1+，24.6%为2+，13.2%达到3+。值得注意的是，转移灶的HER2表达率(60.7%)略高于原发灶(52.2%)。经尿道膀胱肿瘤切除标本的阳性率(65%)显著高于手术切除标本(49.7%)，这种差异主要体现在IHC 2+/3+亚组。人口学分析显示，男性(53.7% vs 47.6%)、白种人(52.3% vs 44.4%)及北美样本(62.7%)的HER2表达率更高。按病理分期，II/III/IV期的表达率分别为54.8%、49.4%和58.8%，提示晚期病例可能存在HER2表达上调趋势。

基因扩增的分子特征
ERBB2基因扩增见于11.6%的总体样本，但在不同IHC分组中差异显著：IHC 0组仅2.7%存在扩增，而IHC 3+组高达56.2%。引人注目的是，14例转移灶扩增病例全部集中在IHC 2+/3+组。分期分析显示扩增率随进展递增：II期9.4%、III期12.7%、IV期跃升至16.9%。这种"阶梯式"增长暗示ERBB2扩增可能与疾病进展相关。特别值得关注的是3.7%的IHC 1+和2.7%的IHC 0病例存在基因扩增，这为传统IHC筛查的局限性提供了重要警示。

临床分型的转化价值
综合评估显示：47.5%属HER2-zero，36.9%为HER2-low，15.6%达到HER2-positive标准。在235例扩增病例中，84.3%集中在IHC 2+/3+组，但仍有15.7%分布于低表达组。异质性分析揭示：原发与转移灶的HER2表达一致性达67%，而所有匹配样本的DISH结果完全一致。组织块内分析显示HER2表达模式具有空间稳定性，这为临床取样可靠性提供了实证支持。

讨论与临床启示
该研究揭示了UC中HER2信号通路的独特生物学特征：与乳腺癌相比，UC中IHC 3+与基因扩增的吻合率较低(56.2% vs 79%-86%)，提示可能存在非扩增依赖的蛋白过表达机制。研究发现近半数(47.5%)患者属于HER2-zero，这可能部分解释既往HER2靶向药物在UC中的有限疗效。而36.9%的HER2-low群体则为新型抗体偶联药物(ADC)如Enhertu(trastuzumab deruxtecan)提供了潜在靶向人群。特别值得注意的是3%的IHC 0/1+病例存在ERBB2扩增，这强烈支持在临床实践中应联合应用IHC和分子检测。

该研究的里程碑意义在于建立了UC中HER2状态的系统评估框架，为精准医疗时代的个体化治疗奠定了分子基础。未来需要进一步探索HER2表达动态演变规律，以及不同HER2亚群对新型靶向药物的响应差异，最终实现从生物标志物到临床获益的转化突破。