家族史与早期精神病理学背景下多基因评分对心境障碍发病的预测价值

这篇前瞻性队列研究通过整合7个国际队列的1064名参与者数据，首次系统评估了8种精神病理学相关多基因评分（PGS）在双相障碍（BD）家族史（FHR-BD）和早期注意缺陷多动障碍（ADHD）/焦虑诊断背景下对心境障碍（MDD/BD）发病的预测效能。研究发现ADHD、自我调节、神经质等PGS可独立预测发病风险（HR 1.14-1.19），且关联强度受家族史状态调节：成瘾风险、焦虑等PGS在无家族史群体中预测更强，而ADHD相关PGS在FHR-BD群体中更具鉴别力。特别值得注意的是，自我调节、ADHD等PGS对BD发病（vs MDD）显示出特异性关联（HR高达1.49），为临床风险分层提供了新的遗传学维度。

　　

家族遗传与精神健康的基因密码

Key Points
这项涉及7国1064名参与者的队列研究揭示：8种精神病理学相关多基因评分（PGS）能超越双相障碍（BD）家族史（FHR-BD）和早期ADHD/焦虑诊断，独立预测心境障碍发病。特别值得注意的是，PGS的预测效能呈现家族史依赖性分化——ADHD相关基因在遗传高风险人群中更敏感，而成瘾风险等基因在普通人群中更具预警价值。

Introduction
心境障碍作为全球致残主因，其家族聚集性已广为人知：BD患者子女罹患MDD风险增加10倍，ADHD和焦虑障碍发生率亦显著升高。尽管家族史仍是金标准预测指标，但现有模型临床精度不足。随着GWAS突破性进展，MDD、BD等疾病的PGS为风险预测带来新维度，但既往研究多局限于单一PGS检测，且未充分考虑家族史与早期症状的交互影响。

Methods
研究整合澳大利亚、加拿大等7个前瞻性队列数据，通过LDpred2-auto算法计算8种PGS（涵盖BD、MDD、ADHD等）。采用混合效应Cox回归模型，以年龄为时间变量，控制性别、随访时长等协变量，分析PGS与心境障碍发病的关联。创新性地引入10折交叉验证C统计量评估模型判别力，并通过Kaplan-Meier曲线可视化不同家族史背景下PGS四分位数的风险差异。

Results
在平均6.3年随访中，399例心境障碍新发病例被记录。关键发现呈现三重突破：
1）遗传负荷的广谱关联：校正家族史后，ADHD（HR=1.19）、自我调节（HR=1.19）、神经质（HR=1.18）等PGS仍保持显著预测力，而身高PGS作为阴性对照无关联；
2）家族史的调节效应：成瘾风险PGS在无家族史群体中预测力提升53%（HR=1.53 vs 1.16），而ADHD PGS仅在FHR-BD群体中显著（HR=1.32）；
3）BD特异性信号：自我调节PGS对BD发病的预测强度达1.49，显著高于其对MDD的预测（P<0.01），揭示外部化行为相关基因在BD转化中的特殊地位。

Discussion
这项研究开创性地绘制出"遗传风险-家族背景-临床转归"三维图谱：
• 神经质PGS作为"通用货币"在所有群体中恒定预测风险
• ADHD相关基因构成FHR-BD群体的"遗传放大器"
• 成瘾风险基因或是散发病例的"预警雷达"
尽管当前PGS模型判别力（C=0.70）尚未达到临床适用标准，但研究证实整合多维度PGS可提升传统风险评估效能，尤其对缺乏家族史警示的潜在患者具有筛检价值。未来需在更广泛人群验证，并探索表观遗传等调控层级的协同作用。

Limitations
研究存在随访年龄右偏（平均21.7岁）、GWAS种族代表性不足等局限。值得注意的是，时间变异分析证实青少年期结果稳健，但成人期预测仍需延长观察。

Conclusions
这项多中心研究首次系统解码了多基因风险在不同家族背景下的差异化表达规律，为建立"分层-精准"的心境障碍预防体系提供了关键遗传学证据。特别在BD早期识别领域，外部化行为相关PGS或将成为临床风险评估的新基石。