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推荐阅读：本文通过对 2052 名青少年的横断面研究，发现多部位疼痛的男女青少年感觉运动网络（SMN）连接性均降低且行为症状更明显。男性青少年网络间连接性增强，女性睡眠障碍增多，且与 SMN 连接性部分相关。该研究对个性化治疗有重要意义。
### 研究背景
疼痛存在显著的性别差异，青春期开始，多部位疼痛对女性的影响更为突出，其在女性青少年中的患病率为 25.5%，在男性青少年中为 15.1% 。青春期疼痛会带来严重后果，如影响学业、限制活动、破坏家庭功能，还可能预示未来的健康问题，包括成年后患慢性疼痛和精神疾病的风险增加。
多部位疼痛与中枢神经系统疼痛处理改变有关，常伴有睡眠障碍、记忆和注意力缺陷、情绪低落等行为症状。睡眠障碍和注意力问题可能是多部位疼痛发展的神经生物学易感性标志，且在多部位疼痛发生前，大脑的突显网络（SLN）、感觉运动网络（SMN）和默认模式网络（DMN）功能连接就已发生改变 。
然而，目前关于疼痛的神经影像学研究很少关注性别差异，大多数慢性疼痛研究样本选择存在问题，忽视或错误呈现了性别相关影响，且青少年疼痛研究样本量相对较小。此外，传统的群体功能连接测量方法可能无法准确反映个体大脑网络的变化。因此，本研究利用青少年大脑认知发展（ABCD）数据集和个体特异性网络分析方法，旨在准确描述不同疼痛状况青少年的大脑网络连接，并探究其与行为症状的关系。
研究方法
- 研究设计与参与者：本研究为横断面研究，使用 ABCD 研究第 2 年随访的神经影像学、青少年自报和家长报告问卷数据，参与者年龄在 11 - 12 岁。从 2018 年 7 月至 2021 年 2 月收集数据，2021 年 10 月发布。研究遵循 21 个站点的机构审查委员会程序，参与者（家长）提供书面知情同意，青少年提供同意。通过匹配青春期状态、利手性和种族 / 民族，将 684 名多部位疼痛青少年（348 名女性）与 1368 名无疼痛或区域疼痛青少年配对，最终样本包含 2052 名参与者（1044 名女性） 。
- 测量指标：
- 疼痛评估：青少年报告过去一个月内是否有疼痛，并在身体地图上选择疼痛位置，根据美国风湿病学会身体地图将疼痛区域分类，分为无疼痛（0 个区域）、区域疼痛（1 - 2 个区域）和多部位疼痛（≥3 个区域） 。
- 行为问题评估：青少年完成简短问题监测（Brief Problem Monitor），该量表测量注意力、内化和外化症状，关注总分并探索子量表，得分范围 0 - 38 分，分数越高问题越多。
- 睡眠障碍评估：家长完成儿童睡眠障碍量表（Sleep Disturbances Scale for Children），包含 6 个子量表评估睡眠障碍不同方面，关注总分并探索子量表，得分范围 26 - 130 分，分数越高问题越多。
- 功能磁共振成像（fMRI）预处理：采集高空间（2.4mm 各向同性）和时间（重复时间 800ms）分辨率的静息态 fMRI 数据，分 4 次采集（每次 5 分钟，共 20 分钟），将连续 2 次运行数据连接进行分析。使用 fMRIPrep 工具 1.5.0 版本进行预处理，对预处理后数据进行 2 阶段视觉检查，排除帧位移超过 0.5mm 的体积，仅纳入少于 20% 被审查体积且有 2 次连续静息态运行的参与者。
- fMRI 分析：从 300 分区的 Schaefer 图谱中 14 个预先注册的感兴趣区域（ROIs）提取 fMRI 时间序列，基于青少年网络特征、与疼痛的关联、区域接近性及成人慢性疼痛相关区域选择 ROIs 。将多波段时间序列下采样一半后，使用组迭代多模型估计（GIMME）进行连接性分析。
- 个体特异性功能连接映射与验证性子分组 - GIMME（CS - GIMME）：对男性和女性参与者分别使用 CS - GIMME 进行分析。GIMME 通过在群体、子群体和个体水平迭代添加有向连接来拟合个体特异性统一结构方程模型，最终根据网络复杂性、网络内密度和网络间密度来表征每个个体特异性网络 。
- 统计分析：2023 年 6 月至 2024 年 7 月进行数据分析，在 R 4.2.0 版本中对男性和女性参与者分别进行分析。使用单向方差分析和事后 Tukey 检验评估不同疼痛亚组（无疼痛、区域疼痛、多部位疼痛）在网络密度和症状方面的差异，敏感性分析纳入扫描仪制造商作为随机效应，运动作为协变量。使用双变量相关性检验网络密度与症状的关联，对有亚组差异的变量对进行中介分析，采用错误发现率（FDR）校正多重比较，双侧 FDR P < 0.05 为有统计学意义。
研究结果
- 参与者特征：最终样本包含 2052 名参与者，平均青春期状态为 2.23（0.65），平均年龄 12.02（0.66）岁。其中女性 1044 名（50.88%），男性 1008 名（49.12%）；亚洲人 25 名（1.22%），黑人 149 名（7.26%），西班牙裔 361 名（17.59%），白人 1307 名（63.69%），其他种族或民族 210 名（10.23%）；右利手 1646 名（80.21%），左利手 100 名（4.87%），双手灵巧 306 名（14.91%） 。
- 个体特异性网络地图：每个参与者的 GIMME 网络收敛正常且数据拟合良好。男性和女性参与者的汇总网络及多部位疼痛个体的示例网络展示了不同网络连接模式 。
- 亚组网络密度差异：
- 男性参与者：多部位疼痛亚组 SMN 内密度低于无疼痛和区域疼痛亚组（F2,1005 = 61.40；η2 = 0.11；FDR P < 0.001），DMN 密度高于区域疼痛亚组（F2,1005 = 5.88；η2 = 0.01；FDR P = 0.005），DMN - SMN 间密度高于无疼痛亚组（F2,1005 = 3.55；η2 = 0.007；FDR P = 0.04） ，区域疼痛亚组 SMN - SLN 间密度低于无疼痛和多部位疼痛亚组（F2,1005 = 22.31；η2 = 0.04；FDR P < 0.001）。
- 女性参与者：区域和多部位疼痛亚组 SMN 内密度低于无疼痛亚组（F2,1041 = 13.38；η2 = 0.03；FDR P < 0.001），多部位疼痛亚组 DMN 密度高于无疼痛亚组（F2,1041 = 4.22；η2 = 0.008；FDR P = 0.02），未发现网络间密度差异 。敏感性分析结果与主要分析一致。
- 亚组行为症状差异及与网络密度的关联：
- 行为症状差异：多部位疼痛亚组的男性和女性参与者简短问题监测总分及所有子量表得分均升高；仅多部位疼痛亚组的女性参与者睡眠障碍总分（F2,1039 = 10.64；η2 = 0.02；FDR P = 0.002）及入睡和维持睡眠障碍、睡眠 - 觉醒转换障碍、日间过度嗜睡子量表得分高于其他亚组 。
- 与网络密度的关联：仅女性参与者 SMN 内密度与总睡眠障碍呈负相关（r = -0.08；95% CI， -0.14 至 -0.02；P = 0.01） 。中介分析表明，区域疼痛与无疼痛、多部位疼痛与无疼痛相比，亚组与睡眠障碍的相关性部分通过 SMN 内密度介导，未标准化偏差校正的自抽样间接效应分别为 0.17（95% CI，0.03 - 0.38）和 0.15（95% CI，0.03 - 0.34） 。
讨论
- 研究发现总结：本研究是目前最大规模的儿科疼痛神经影像学调查之一，发现多部位疼痛的男性和女性青少年存在共享和独特的潜在大脑网络及伴随的行为症状。男女多部位疼痛参与者 SMN 内连接性均降低，无疼痛者 SMN 内连接性较高，可能具有保护作用。男女多部位疼痛参与者行为问题更多，DMN 连接性增强。男性多部位疼痛者网络间（DMN - SMN）连接性增强，女性多部位疼痛者睡眠障碍增多，且与 SMN 密度相关并部分由其解释 。
- 男性青少年结果分析：男性多部位疼痛者 SMN 内连接性降低、DMN 连接性增强的模式与女性多部位疼痛者相似，且与成年期（主要为女性）相关文献结果一致。但男性多部位疼痛者网络间连接性存在性别特异性差异，区域疼痛男性的独特神经特征提示可能存在向多部位疼痛转变的过程，需要进一步纵向研究。
- 女性青少年结果分析：女性多部位疼痛者 SMN 内连接性降低、DMN 连接性增强，分别反映了较弱的感觉运动整合和增强的高阶内感受意识。女性多部位疼痛者睡眠障碍更严重，且疼痛与睡眠障碍的关联部分由 SMN 内连接性降低解释，这进一步细化了以往研究结果 。
- 行为问题分析：男女多部位疼痛参与者行为问题均增加，但未发现行为问题与网络密度的关联。不同研究关于疼痛与行为问题关系的结果存在差异，未来研究应采用更适合检测多网络关系的功能连接方法，深入探究青少年疼痛与行为问题的关系。
- 研究优势与局限性：本研究的优势在于使用了 ABCD 研究的横断面数据，采用新的青少年自报疼痛测量方法，样本量大，且使用 GIMME 方法分析异质性个体神经网络。局限性在于疼痛测量无法区分急性和慢性疼痛，横断面数据无法推断间接效应的方向性，GIMME 方法纳入的脑区有限，且睡眠障碍由家长报告可能存在低估 。
研究结论
本研究揭示了男性和女性青少年多部位疼痛在大脑和行为方面的独特基础，强调睡眠可能是女性青少年疼痛的重要风险标志物。了解性别在大脑功能、行为和疼痛之间复杂关联中的作用，对于揭示慢性疼痛的神经生物学起源、制定个性化治疗方案具有重要意义。
