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这篇综述聚焦瑞德西韦（RDV），探讨其作为抗病毒药物面临的挑战，如静脉输注需求、肺部积累不佳等。文中介绍了创新的递送系统，像纳米颗粒等，还阐述了与其他药物联合治疗的效果。为优化 RDV 治疗、应对病毒感染提供了重要参考。
### 瑞德西韦：广谱抗病毒前药
在全球范围内，由于大流行和流行性病毒感染的出现，对抗病毒药物的需求急剧增加。疫苗对于预防病毒传播至关重要，但针对变异病毒研发有效疫苗需要大量研究和时间。在此期间，开发抗病毒药物成为应对这一紧迫挑战的关键。
瑞德西韦（Remdesivir，RDV）由吉利德公司研发，是一种广谱抗病毒核苷酸类似物，在体外和体内对多种 RNA 病毒都显示出抗病毒活性。它被设计为磷酰胺酯前药，以促进细胞渗透。在细胞内，RDV 首先被酯酶转化为丙氨酸代谢物，然后经过磷酰胺化形成核苷一磷酸分子，再通过磷酸化形成具有药理活性的核苷三磷酸（NTP），NTP 能够与 RNA 依赖性 RNA 聚合酶活性位点中的天然底物 ATP 竞争，通过掺入新生 RNA 来抑制病毒复制。此外，RDV 还可以代谢为其母体核苷类似物（GS - 441524），GS - 441524 进入细胞后磷酸化为 NTP 发挥作用，由于其转化为 NTP 所需的代谢步骤较少，因此具有更高的治疗潜力。
RDV 最初是为了治疗 2018 年刚果民主共和国东部埃博拉病毒爆发而开发的，也被研究用于对抗其他丝状病毒、黄病毒和副粘病毒等。在治疗 COVID - 19 方面，RDV 是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个用于治疗该疾病的药物，多项研究评估了其在 COVID - 19 患者中的安全性和有效性，包括孕妇、儿童和免疫功能低下的患者。此外，RDV 在治疗胶质母细胞瘤（GBM）等癌症方面也展现出潜力，它可以诱导内质网（ER）应激并激活 PERK 介导的未折叠蛋白反应，在 GBM 异种移植小鼠模型中，80mg/Kg 剂量的 RDV 就显示出比常用的替莫唑胺更好的抗肿瘤效果，RDV 代谢物还可以穿过血脑屏障，对其他癌细胞如 PC3 前列腺癌、HepG2 肝癌和 A2058 恶性黑色素瘤细胞也有诱导凋亡的作用。
瑞德西韦联合用药增强疗效和临床结果
COVID - 19 是一种由 SARS - CoV - 2 感染引起的免疫介导的炎症性疾病，因此，联合疗法既能减轻炎症又能降低病毒载量，对控制疾病有益。例如，地塞米松作为治疗住院 COVID - 19 患者的标准护理药物，与 RDV 联合使用可降低死亡率或转入重症监护病房的几率；在仓鼠模型中，RDV 与甲泼尼龙联合使用可抑制炎症、抗体反应和病毒载量；免疫调节剂巴瑞替尼和托珠单抗与 RDV 联合治疗可缩短康复时间并改善呼吸功能；环孢素与 RDV 联合可显著降低 IL - 6 的产生并减少病毒载量。此外，还有许多 RDV 与其他重新利用药物的联合方案正在研究中，这些联合方案通过针对多种病毒和宿主过程，显著增强了抗病毒活性并减少了炎症细胞因子的产生。
瑞德西韦治疗面临的挑战
- 静脉输注需求：RDV 口服时会经历广泛的首过代谢，主要涉及 CYP 介导的磷酰胺酯部分的单氧化以及显著的水解，导致其失活和生物利用度低，因此临床主要通过静脉输注给药。这限制了 RDV 给药的便利性，增加了患者的经济负担，且临床应用仅限于重症住院患者。肌肉注射 RDV 释放缓慢且不稳定，可能与其疏水性有关。探索更方便患者的给药途径，如吸入，或开发能够绕过门静脉的口服载体，以提高其口服生物利用度，是解决这一问题的关键。
- 载体诱导的毒性：RDV 有冻干粉末或注射溶液两种剂型，每 100mg RDV 分别含有 3g 或 6g 的磺丁基醚 - β - 环糊精（SBECD），SBECD 作为增溶剂用于提高 RDV 的溶解性，但它会在肾功能受损的患者体内积累，与肾毒性和肝坏死有关。因此，RDV 在肾功能或肝功能受损的患者中使用存在潜在毒性风险，对于 eGFR＜30 mL/min 或严重肝功能障碍的患者，除非益处大于风险，否则禁用。开发不使用有毒增溶剂的替代 RDV 制剂是减轻这种毒性的重要方向。
- 肺部积累不足：尽管 RDV 对呼吸道病毒具有抗病毒活性，但它在肺部的积累较差，这限制了其疗效。药代动力学数据显示，恒河猴静脉注射 RDV 后血浆浓度迅速下降，RDV 水解为极性核苷一磷酸会阻碍其组织分布和细胞穿透。虽然在周围血单核细胞（PBMCs）中检测到 NTP，但尚不清楚其与肺部高细胞内积累是否相关。开发可吸入的 RDV 制剂或使用系统给药的纳米颗粒来增强其在肺部的递送，是解决这一问题的重要策略。
瑞德西韦的药物递送系统
RDV 的物理化学性质，如分子量约 602.6g/mol、水溶性差（在酸性条件下溶解度较高）、log P 值约 2.01、属于生物药剂学分类系统（BCS）中的 II 类药物、pKa 为 10.93（最强酸）和 - 2.22（最强碱）、在生理 pH 下分子对接模拟中 99.85% 质子化以及溶液稳定性差等，影响了其制剂和递送。为了克服这些问题，研究人员探索了多种药物递送系统。
- 纳米颗粒：纳米尺寸的载体具有较大的表面积与体积比，能够克服传统药物制剂的一些挑战。例如，脂质基纳米颗粒可以利用淋巴运输绕过肝脏代谢，提高 RDV 的口服生物利用度；纳米颗粒还可以实现持续、控制或刺激响应性的药物递送，其表面可以功能化以实现靶向递送。此外，基于纳米颗粒的吸入剂可以有效沉积在上皮衬里液中，避免黏液纤毛清除和肺泡巨噬细胞的吞噬，促进与靶细胞的相互作用。
- 脂质体：脂质体是由磷脂双分子层包围的水性核心组成的囊泡系统，能够包裹亲水性和疏水性药物。聚乙二醇化二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）脂质体已被用于负载 RDV，其具有良好的生物相容性，在肺部的 NTP 水平比静脉注射的环糊精溶液高 100 倍，且具有持续释放的特性。然而，不同脂质组成的脂质体在负载 RDV 时表现出不同的稳定性和毒性，如 DPPC 脂质体可能出现沉淀且对 A549 肺癌细胞具有细胞毒性，而 DOPC 脂质体虽然能高效负载 RDV，但存在一些局限性。
- 自纳米乳化药物递送系统（SNEDDs）：SNEDDs 是由油、表面活性剂和助表面活性剂组成的无水脂质基系统，在水中稀释时可形成热力学稳定的纳米乳液，能够提高药物的溶解度、稳定性和胃肠道渗透性，从而增强生物利用度。有研究将 RDV 与巴瑞替尼联合制备成口服抗癌治疗的 SNEDDs，使用具有抗氧化、抗炎和潜在抗癌活性的生物活性油，如黑籽油和胡芦巴籽油，但目前缺乏与游离药物的比较，无法确定其实际优势。
- 纳米结构脂质载体（NLCs）：NLCs 是由固体和液体脂质组成的脂质基纳米颗粒，能够容纳大量药物并防止药物在储存和循环过程中渗漏。使用热熔融技术制备的负载 RDV 的 NLCs，可持续释放 RDV 超过 48 小时，在体外对 SARS - CoV - 2 的抗病毒活性比游离 RDV 高 10 倍，在大鼠体内的药代动力学研究表明其可使 RDV 生物利用度提高两倍，但药物负载量相对较低。
- 聚合物纳米颗粒：
- 壳聚糖：壳聚糖是一种生物相容性和可生物降解的阳离子多糖，具有黏附性，适用于肺部给药。在负载 RDV 的壳聚糖稳定油胶囊中，通过改变壳聚糖的分子量，可以调节药物负载量和释放速率，中等分子量的壳聚糖对 HCoV - OC43 的复制周期具有较强的抑制作用。
- 聚（乳酸 - 共 - 乙醇酸）（PLGA）：PLGA 是 FDA 批准的生物相容性和可生物降解聚合物，常用于药物递送系统。通过计算模拟设计的负载 RDV 和赖诺普利的 PLGA 纳米颗粒，可实现两种药物的共递送；PLGA 还被用于开发 RDV 的长效注射制剂，有望减少给药频率。
- 泊洛沙姆和环糊精：泊洛沙姆 407 和 β - 环糊精用于通过纳米沉淀技术制备负载 RDV 的纳米颗粒，β - 环糊精作为增溶剂，泊洛沙姆 407 稳定纳米颗粒表面，该纳米颗粒在模拟鼻腔环境的 pH 6.8 缓冲液中显著增强了 RDV 的溶解，在 OVA - 白蛋白炎症小鼠模型中，鼻喷雾给药可显著降低血浆中促炎细胞因子 IL - 4 的 mRNA 水平，但药物负载量有限。
- 树枝状聚合物：树枝状聚合物具有三维结构，能够形成具有空心腔和向外分支链的纳米颗粒，可用于封装或结合各种药物分子。将 RDV 封装在由树枝状 - 线性 - 树枝状聚合物制成的超支化树枝状纳米支架中，可实现高效封装，且具有较高的药物负载量和良好的生物相容性。
- 无机纳米颗粒：无机纳米颗粒如氧化锌、银和羟基磷灰石纳米颗粒在生物材料中应用广泛，近年来作为系统药物递送载体受到越来越多的关注。例如，氧化锌纳米颗粒具有生物相容性好、成本低和易于制备等优点，通过计算研究可确定其与 RDV 相互作用的稳定构型；介孔二氧化硅（mSiO?）具有独特的多孔结构，可实现高容量药物负载，Fe (III) 掺杂可增强其生物降解性，但无机纳米颗粒可能具有细胞毒性，尤其是在吸入时可能引发肺部炎症反应，因此在用于 RDV 吸入制剂时需要谨慎评估。
- 雾化吸入：雾化吸入是将 RDV 直接递送至肺部的一种方法，但 RDV 在水溶液中的稳定性差，半衰期短，雾化时间过长会导致其水解为极性 NTP 形式，无法有效穿透肺细胞发挥抗病毒作用，且目前对高剂量 SBECD 在肺部组织的潜在毒性研究不足。研究人员开发了一种基于纳米晶体的雾化兼容制剂，使用新型三嵌段共聚物稳定 RDV 纳米晶体，提高了其稳定性和可雾化性。
- 干粉吸入（DPI）：DPI 是一种用于 RDV 肺部递送的替代策略，与雾化吸入相比，具有更高的稳定性、易于自我给药和成本较低等优点。通过薄膜冷冻（TFF）技术制备的 RDV DPI，使用不同的载体和溶剂系统可优化颗粒特性，如亮氨酸和 Captisol? 作为载体可产生较小的纳米聚集体，具有良好的气溶胶性能；喷雾干燥技术也可用于制备 RDV DPI，形成的粉末具有均匀的尺寸和形态，且具有较高的肺部沉积率和较低的细胞毒性；通过共结晶策略制备的 RDV 与水杨酸的共晶，可提高 RDV 的溶解速率。
未来展望和挑战
随着对 COVID - 19 和其他新兴病毒感染有效治疗需求的持续增加，依赖创新技术进行 RDV 递送变得越来越重要。例如，将 RDV 富集在间充质干细胞衍生的外泌体中，并使用抗 SARS 抗体修饰这些外泌体，有望增强 RDV 的递送效果；开发的纳米病毒杀灭剂平台可有效结合和封装游离病毒颗粒，提高 RDV 的循环半衰期。
利用分子对接和分子动力学等模拟方法，对于推进 RDV 制剂设计至关重要，这些技术可以评估不同条件下 RDV 与载体的相互作用，加速有效药物递送系统的设计。
纳米颗粒的靶向能力可以显著增强 RDV 的递送效果，了解 RDV 的靶细胞群体，如呼吸道上皮细胞和肺泡巨噬细胞，有助于选择合适的靶向基团。例如，针对 ACE2 受体的纳米颗粒可增强对感染靶细胞的递送；针对肺泡巨噬细胞表面的甘露糖样受体（CD206）或 CD44 受体的纳米颗粒，可促进 RDV 的有效递送。
引入基于 RDV 的复杂仿制药有望优化治疗效果，但复杂仿制药的开发需要深入了解监管和质量要求，进行精细的规划和优化。同时，纳米颗粒在大规模生产中的精确控制仍然是一个挑战，先进递送系统的成本效益也需要进一步提高，以确保在公共卫生紧急情况下患者能够获得所需的药物。
此外，监管障碍也是一个重要问题，改变给药途径或剂型需要提交新药申请（NDA），这一过程需要大量的临床前和临床数据来证明安全性、有效性和药代动力学。全球对于纳米颗粒使用的监管缺乏统一标准，纳米颗粒的不同形态也增加了监管的复杂性。
毒性问题也不容忽视，纳米颗粒可能穿过血脑屏障，增加药物在中枢神经系统（CNS）的积累，而 RDV 具有神经调节作用，可能与神经毒性有关，因此需要平衡其抗病毒作用和潜在的神经毒性。同时，纳米颗粒在网状内皮系统的潜在积累也需要进一步研究，尤其是考虑到 RDV 与肝酶升高和肾损伤的关联。此外，纳米颗粒的不当处置可能导致环境毒性。
开发有效的体内模型对于准确测试 RDV 递送系统的疗效至关重要，目前大多数文献缺乏疗效测试。在药代动力学测试中，测量 RDV 的药理活性代谢物 NTP 及其母体核苷 GS - 441524 的浓度，而不仅仅是 RDV 本身，能够更准确地评估疗效。药代动力学 / 药效学（PK/PD）建模是预测 RDV 制剂疗效、安全性、毒性和最佳给药方案的有力工具，可以提高测试效率，减少时间和成本。
综上所述，虽然瑞德西韦在对抗病毒感染方面具有巨大潜力，但要充分发挥其治疗潜力，还需要克服诸多挑战，通过不断创新和优化药物递送系统，提高其疗效和安全性，为患者带来更好的治疗效果。
