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为解决恶性黑色素瘤的诊断与治疗问题，研究人员开展了使用靶向 CT 成像粒子释放替本他弗（tebentafusp）的治疗诊断一体化纳米药物研究。结果显示该纳米药物在肿瘤及转移灶成像和治疗上有潜力，与放疗联合有协同效应，为肿瘤治疗提供新策略。
在肿瘤治疗的漫漫征途中，传统的治疗手段往往存在着诸多局限。比如，对于肿瘤的诊断，难以做到精准定位和早期发现；在治疗方面，单一的治疗方式效果有限，且常常伴随着较大的副作用。而免疫治疗的出现，为肿瘤治疗带来了新的希望，但如何更好地将免疫治疗与其他治疗手段相结合，提高治疗效果，成为了科研人员亟待攻克的难题。黑色素瘤作为一种恶性程度较高的肿瘤，对现有治疗手段提出了巨大挑战，因此，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。
在此背景下，来自日本岩手医科大学（Iwate Medical University）和日本量子科学技术国立研究所（National Institutes for Quantum Science and Technology）的研究人员展开了一项意义重大的研究。他们致力于研发一种针对糖蛋白 - 100（GP-100）的 CD3+双特异性抗体的治疗诊断一体化纳米药物，并通过体内实验验证其效果。该研究成果发表在《Japanese Journal of Radiology》上，为肿瘤治疗领域带来了新的曙光。
研究人员在这项研究中主要运用了以下几种关键技术方法：首先是纳米粒子的制备技术，通过特定的化学方法将 IFN-γ 或替本他弗（tebentafusp）封装到由透明质酸 - 海藻酸盐构成的纳米粒子中；其次是使用微 PIXE 相机分析纳米粒子在辐射后的破裂情况；再者是通过 CT 成像来观察纳米粒子在肿瘤及转移灶的积累情况；最后利用 ELISA 试剂盒检测 IFN-γ、穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzymes）的含量，以及通过免疫组化分析 HLA-A*02:01-GP100 复合物和 CD3+T 细胞的浸润情况。
研究结果
- 纳米粒子的特性与分布：制备的纳米粒子在静脉注射前，粒径为 342±56nm，通过微 PIXE 成像可检测到其特征 X 射线，粒子轮廓光滑且铁含量高。注射后，IFN-γ 负载的纳米粒子能选择性地在原发性肿瘤和肺转移灶中积累，3 小时后积累数量显著增加，9 小时达到积累完成状态。同时，纳米粒子在肝脏和肾脏中的积累量极少，安全性较高。通过 CT 成像发现，注射纳米粒子后原发性肿瘤的 CT 值显著升高，肺转移灶的检测数量也增多，有助于肿瘤的诊断。
- 辐射与纳米粒子的相互作用：在第一次辐射后，纳米粒子会发生破裂并释放 IFN-γ，释放量与辐射剂量相关。同时，辐射诱导了 HLA-A*02:01-GP100 复合物的产生，且该复合物的诱导量也随辐射剂量增加而增加，在 20Gy 辐射且结合颗粒化 IFN-γ 的情况下，诱导量最高。此外，不同处理方式下，CD3+T 细胞的浸润情况有所不同，颗粒化 IFN-γ 与辐射联合处理能显著增强 CD3+T 细胞的浸润。
- 第二次辐射后的免疫反应：在第二次辐射前，静脉注射负载替本他弗的纳米粒子。辐射后，替本他弗纳米粒子发生破裂并释放药物，其破裂情况与第一次辐射时 IFN-γ 纳米粒子类似，且辐射剂量越高，破裂粒子数量越多。通过评估替本他弗对 GP-100 和 CD3+抗体结合的竞争性抑制作用，发现负载替本他弗的纳米粒子能形成 HLA-A*02-01-GP-100 - 替本他弗 - CD3+T 细胞免疫突触。在颗粒化替本他弗组，免疫突触持续时间更长。此外，在第二次辐射 6 小时后检测到颗粒酶和穿孔素的释放，颗粒化 IFN-γ 和替本他弗能增强其释放。
- 抗肿瘤和抗转移效果：在抗肿瘤效果方面，颗粒化 IFN-γ 与辐射联合，再结合非颗粒化或颗粒化替本他弗，能产生显著的抗肿瘤效果，且 10Gy 和 20Gy 辐射方案的效果无明显差异。在抗转移效果上，颗粒化 IFN-γ 与辐射联合，无论是否结合非颗粒化或颗粒化替本他弗，都能显著减少肺转移灶的数量，而其他一些组合虽然也能减少转移灶数量，但与对照组相比差异不显著。
研究结论与讨论
研究表明，CT 成像纳米粒子能够通过肿瘤血管的粗糙内皮渗漏，在原发性肿瘤和肺转移灶中积累，从而实现对这些恶性病变的更清晰成像。积累的粒子在第一次和第二次辐射后分别释放 IFN-γ 和替本他弗，释放的 IFN-γ 招募 CD3+T 细胞，替本他弗则形成 HLA-A*02-01-GP-100 - 替本他弗 - CD3+T 细胞复合物，增强了免疫治疗效果。这种治疗诊断一体化纳米药物为肿瘤治疗提供了一种新的策略，具有潜在的临床应用价值。
然而，研究也发现，增加辐射剂量并没有进一步增强免疫突触的形成、颗粒酶 / 穿孔素的释放、抗肿瘤活性或抗转移效果，可能是由于 FAS-L 介导的 CD3+T 细胞毒性抑制了 CD3+T 细胞并诱导其凋亡，目前针对 FAS-L 的研究正在进行中。此外，关于纳米粒子的安全性以及减少释放药物的副作用等方面，还需要进一步深入研究。
总的来说，这项研究为肿瘤治疗开辟了新的方向，虽然仍面临一些挑战，但为后续的研究提供了重要的参考和基础，有望在未来为肿瘤患者带来更有效的治疗方案。
