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为解决环孢素 A（CsA）治疗干眼症（DED）时存在的药物溶解度差、角膜前滞留时间短和患者依从性差等问题，研究人员开展了制备 CsA - 环糊精三元复合物负载的纳米储库膜的研究。结果显示该膜能提高 CsA 溶解度和角膜前滞留时间，减轻干眼症状。这为 DED 治疗提供了新策略。
在眼睛这个复杂又重要的感官器官面前，药物递送常常 “碰壁”。眼睛的生理和解剖屏障，就像一道道坚固的防线，阻挡着药物进入。比如泪膜、角膜上皮等结构，还有泪液分泌、眨眼等生理活动，都让药物难以有效渗透和吸收。在干眼症治疗领域，环孢素 A（Cyclosporine A，CsA）是常用药，可它也面临诸多挑战。CsA 水溶性差，在市场上现有的制剂中，比如一些乳液或胶束型眼药水，不仅会引发疼痛、红肿和刺激等不适症状，而且由于角膜前滞留时间短，患者需要频繁滴眼，导致药物的眼部生物利用度还不到 5%。这些问题严重限制了 CsA 在干眼症治疗中的效果，患者的治疗体验和康复进程都大受影响。为了打破这些困境，来自国内的研究人员积极探索，开展了一项极具意义的研究。他们致力于制备一种 CsA - 环糊精（Cyclodextrin，CD）基三元复合物负载的可溶解纳米储库膜，期望能提升 CsA 的疗效，为干眼症患者带来新的希望。最终，研究取得了令人欣喜的成果，相关论文发表在《AAPS PharmSciTech》上。这一研究成果意义重大，为干眼症的治疗提供了全新的策略，有望改善患者的治疗现状，提升他们的生活质量。
研究人员采用了多种关键技术方法。在材料制备方面，运用光刻技术，利用硅和聚二甲基硅氧烷（PDMS）模具来制造载药纳米储库膜。对于复合物的表征，使用了差示扫描量热法（DSC）、X 射线粉末衍射（PXRD）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）等技术。还通过体内外实验评估纳米储库膜的性能，如利用 Franz 扩散装置进行体外释放和体内渗透研究，建立小鼠干眼模型进行体内疗效评估。
下面来详细看看研究结果：
- 相溶解度研究：通过 Higuchi 和 Connors 方法评估 CsA/SBE-β-CD/Soluplus 复合物对 CsA 溶解度的影响。结果显示，该三元复合物呈现 AL 型溶解度曲线，随着 SBE-β-CD 浓度增加，CsA 溶解度显著提高。例如，在 SBE-β-CD 浓度为 50mM 时，CsA 溶解度从约 71μg/mL 提升到约 560μg/mL，稳定性常数（K1:1）和络合效率（CE）也明显改善，这表明三元复合物能有效提高 CsA 的溶解度。
- 三元复合物的表征：利用 DSC、FTIR 和 PXRD 对复合物进行分析。DSC 结果显示，纯 CsA 的特征吸热峰在三元复合物中消失，表明 CsA 被包合进入 CD 内形成了复合物，且转变为无定形状态。FTIR 光谱中，CsA 的特征峰变化，证明了复合物形成过程中存在非共价氢键作用。PXRD 图谱中，CsA 的特征峰消失，出现晕状衍射图，进一步证实了复合物的无定形性质，这些都表明成功形成了稳定的包合物。
- 生物相容性研究：采用 HET-CAM 实验评估优化后的三元复合物的生物相容性和刺激潜力。实验中，阳性对照 0.1M NaOH 导致严重刺激，而阴性对照 0.9% NaCl 无明显变化，该复合物同样未引起血管变化，表现出良好的耐受性，证实其无刺激性，适合用于眼部应用。
- 纳米储库的制备：在洁净室中使用电子束光刻技术制备纳米储库母模板，通过原子力显微镜（AFM）和扫描电子显微镜（SEM）对其进行表征，结果显示成功制备出符合尺寸要求的纳米储库。PDMS 模具成功复制了母模板的图案，为后续制备纳米储库膜奠定了基础。
- 载药纳米储库的评估
- 药物含量、溶胀率、润湿性和拉伸强度：载药纳米储库膜（NRF）的药物载量高于市售 CsA 制剂，具有长期控释的潜力。NRF 的润湿性良好，接触角小于 90°，有利于与眼表泪膜的兼容性。其溶胀率和拉伸强度等性能也符合要求，且添加 CsA-CD 复合物后，拉伸强度和伸长率得到改善，这得益于更多氢键的形成。
- 体外和体内研究：体外释放研究表明，与纯 CsA 相比，CsA/SBE-β-CD/SP NRF 呈现出控释特性，且复合物的形成使 CsA 的溶解行为提高了四倍。体内渗透研究显示，CsA/SBE-β-CD/SP NRF 的渗透能力显著增强，稳态通量和渗透系数更高。释放动力学研究表明，所有制剂的最佳拟合模型为 Peppas-Sahlin 模型，形成二元和三元复合物使药物释放更倾向于扩散控制。
- 体内滞留研究：通过对小鼠的体内滞留研究发现，优化后的 NRF 在眼部的滞留时间超过 6 小时，而市售眼药水仅能滞留 1 小时，且 NRF 的荧光强度在不同时间间隔内显示出持续溶解的特性，表明其在眼部具有良好的滞留效果。
- 临床前疗效研究：建立了东莨菪碱诱导的小鼠干眼模型，对不同处理组进行研究。结果显示，CsA/SBE-β-CD/SP NRF 治疗组的泪液体积显著增加，角膜愈合情况良好，组织病理学研究表明该组炎症减轻，角膜上皮和基质厚度明显降低。与市售的 CsA 眼药水（Cyclomune?）相比，CsA/SBE-β-CD/SP NRF 在增加泪液体积、减轻泪腺炎症和改善角膜厚度方面表现更优。
研究结论和讨论部分指出，除了 CsA 水溶性差外，市售 CsA 眼药水角膜前滞留时间短是限制干眼症有效治疗的关键问题。本研究通过制备 CsA / 环糊精基三元复合物提高了 CsA 的水溶性，将其负载到纳米储库膜中增加了角膜前药物滞留时间并实现了持续释药。研究表明，三元复合物使 CsA 的水溶性提高了约 28 倍，改善了其体外释放和体内渗透性能。载药 NRF 每日一次给药就能有效减轻干眼症状，相比 Cyclomune? 每日两次给药更具优势，且能显著减轻泪腺炎症。这种创新的方法为干眼症的治疗提供了高效、靶向和持续的药物递送方式，有望克服传统眼药水的局限性，以更低的剂量和频率改善干眼症的治疗效果，为干眼症患者带来更有效的治疗选择，推动了眼部药物递送领域的发展。
